TERAPIA DE REDUÇÃO DE FERRO – Health e Iron

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O primeiro estudo nesta página não é um estudo de redução de ferro. Nós o selecionamos para demonstrar como variações marcantes nos marcadores de status de ferro e antioxidantes se relacionam com as diferenças significativas de saúde em duas populações masculinas idosas. Infelizmente, não podemos fornecer o texto completo publicado deste artigo devido às restrições de direitos autorais do editor. no entanto, forneceremos o manuscrito do autor.


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Esta equipe de pesquisa da Holanda forneceu o seguinte como pano de fundo para o estudo: “O estresse oxidativo pode acelerar o envelhecimento e aumentar o risco de doenças crônicas, como a doença coronariana (CHD) Nós avaliamos diferenças no estresse oxidativo e ferro e status antioxidante entre homens idosos que vivem no sul da Europa mediterrânica (Creta, Grécia) e Norte da Europa (Zutphen, Holanda). ”“ Amostras de sangue em jejum foram extraídas em 2000 de 105 homens de Creta e 139 homens de Zutphen, todos com 79 anos ou mais. ”“ Após múltiplos ajustes, os níveis séricos marcadores de estresse oxidativo foram menores em homens cretenses do que em homens de Zutphen, como indicado pelos menores níveis médios de hidroperóxidos (33,2 versus 57,3 micromol / l; P = 0,005) e gama-glutamiltransferase (GGT) (20,3 versus 26,1 U / l; P = 0003). A diferença mais pronunciada no nível de ferro foi o dobro do nível médio de ferritina sérica em homens cretenses (69,8 ng / mL) em comparação com os homens de Zutphen (134,2 ng / mL; P <0.0001). Homens de Creta tinham consistentemente níveis plasmáticos mais altos de antioxidantes plasmáticos maiores do que os homens Zutphen, incluindo um nível médio de licopeno quase quatro vezes maior (15,3 versus 4,1 mcg / 100 ml; P <0,0001). ”Os pesquisadores concluíram,“ “Os homens idosos de Creta tiveram níveis consistentemente mais baixos dos indicadores de estresse oxidativo e status de ferro e maiores concentrações de antioxidantes principais que os homens de Zutphen. Estas diferenças podem contribuir para a menor taxa de DAC e mortalidade total que foi observada nesta coorte de homens cretenses. (Nota do Health-e-Iron: Tabelas 2 e 3 do manuscrito estão abaixo)


Nota do Health-e-Iron: Os três artigos seguintes (#s 2-4) foram baseados na maior investigação de redução de ferro controlada realizada até à data (VA Cooperative Study # 410). Um total de 1.277 pacientes com doença arterial periférica (DAP) foram randomizados e designados para um dos dois grupos, redução de ferro (n = 636) ou controle (n = 641). Todos os pacientes não tinham histórico de câncer por 5 anos antes do estudo; os pacientes foram acompanhados por 4,5 anos. Vários desfechos de doença e medidas de mortalidade foram avaliados para cada quartil de idade. Cada quartil de idade representou independentemente maiores populações de pacientes do que aqueles estudados em estudos prévios de redução de ferro. É digno de nota que a redução de ferro foi direcionada para reduzir os níveis de ferritina sérica para se aproximar daqueles da população masculina cretense comparativamente saudável descrita acima. As seguintes informações são relevantes para cada um dos estudos 2, 3 e 4 abaixo: Pacientes com ferritina sérica acima de 400 ng / mL foram excluídos do estudo. "Os níveis de ferritina foram semelhantes em ambos os grupos no início do estudo, mas foram menores em pacientes com redução de ferro do que os pacientes controle em todas as visitas de 6 meses (média = 79,7 ng / mL… vs 122,5 ng / mL…). ”

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O objeto deste relatório de 2008 deste grande estudo VA para determinar a “Ocorrência de novos dados de malignidade visceral e de causa específica da mortalidade foi coletado prospectivamente. Os desfechos de câncer e mortalidade nos dois braços foram comparados usando a análise da intenção de tratar … ”“Risco de nova malignidade visceral foi menor no grupo com redução de ferro do que no grupo controle (38 vs 60…), e, entre os pacientes com novos cânceres, aqueles no grupo de redução de ferro apresentaram menor mortalidade específica por câncer e por todas as causas (HR = 0,39,…) Do que aqueles no grupo de controle. Os níveis médios de ferritina em todas as visitas de 6 meses foram semelhantes em pacientes nos grupos de redução de ferro e controle que desenvolveram câncer, mas foram menores entre todos os pacientes que não desenvolveram câncer do que entre aqueles que fizeram (76,4 ng / mL,…, vs 127,1 ng / mL,…). ”Os resultados… parecem mostrar risco reduzido de novo câncer em pacientes com complacência superior a 60% com flebotomia, correspondendo a um nível de ferritina inferior a 54,8 ng / mL, IC 95% = 51,6 a 57,9 ng / mL. Setenta e cinco por cento dos novos cânceres ocorreram entre pacientes com níveis médios de ferritina durante o seguimento de mais de 57 ng / mL. ”Os investigadores concluíram,“Redução de ferro foi associada a menor risco de câncer e mortalidade. Mais estudos são necessários para definir o papel do ferro corporal no risco de câncer. ” (Health-e-Iron note: Existem várias tabelas e gráficos ilustrativos no “Free full text” disponível usando o link acima. Dois deles são reproduzidos abaixo.)

Nota do Health-e-Iron: Para aqueles com interesse e tempo para aprender mais sobre a investigação de ferro / câncer neste estudo, sugerimos que em que Leo R. Zacharski MD, o investigador principal em cada um dos estudos 2, 3 e 4 discute, "Ferro e Doenças do Envelhecimento" – Medical Grand Rounds julho 2009 Apresentado em – Norris Cotton Cancer Center Dartmouth – Hitchcock Medical Center. (Acreditamos que você achará este vídeo muito informativo. Ele aborda o estresse oxidativo e muitos outros tópicos relevantes para o nosso site, e é até mesmo muito engraçado em alguns momentos também.)

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Este documento de 2007 foi o primeiro relatório de descobertas do VA Cooperative Study # 410. O objetivo declarado foi: “Testar a hipótese de que a redução das reservas de ferro corporal através de flebotomia influenciará os desfechos clínicos em uma coorte de pacientes com doença arterial periférica sintomática (DAP).” O desfecho primário foi mortalidade por todas as causas; o secundário
O desfecho foi morte mais infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral. Embora os resultados para toda a coorte de 1.277 pacientes não tenham alcançado significância estatística para os objetivos primários e secundários, houve mais 23 mortes no grupo controle do que no grupo com redução de ferro. Notavelmente no entanto, resultados estatisticamente significativos foram observados na coorte mais jovem (entre 43 e 61 anos). Entre 169 pacientes no quartil de controle mais jovem, havia 28 mortalidades versus 13 na coorte de redução de ferro. Quando as mortalidades na coorte mais jovem foram combinadas com infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral como eventos, 21 eventos foram atribuídos ao grupo de redução de ferro e 49 para o grupo de controle. (Nota do Health-e-Iron: Os pesquisadores revisaram suas descobertas para averiguar o que,Qualquer coisa, poderia ter causado os resultados significativamente díspares observados entre os quartis etários. Eles publicaram um estudo de acompanhamento em 2011 que descreve o “efeito específico da idade” observado no estudo geral. Esse papel é o nº 4 abaixo. Figura 3 deste estudo aparece abaixo)


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Os resultados do grande estudo de controle randomizado descrito acima "encontraram melhores resultados com a redução de ferro (ferritina) entre os indivíduos de meia-idade, mas não a coorte inteira". Os pesquisadores analisaram essas descobertas em detalhes. O estudo inicial relatou que a redução de ferro melhorou os desfechos em pacientes com quartil mais jovem (RR 0,44, 95% IC 0,21-0,92, P = 0,028; desfecho secundário HR 0,34, IC95% 0,19-0,61, P < 0,001). Em outras palavras, os pacientes com redução de ferro entre 43 e 61 anos tiveram uma redução de 56% na taxa de morte e uma redução de 66% na incidência de morte combinada, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral., em comparação com pacientes controle pareados por idade. Os resultados da investigação mostraram “Os níveis médios de ferritina de seguimento (MFFL) diminuíram com o aumento da idade de entrada nos controles. Idoso e ferritina maior na entrada previu pior adesão à flebotomia e aumento da MFFL em pacientes com redução de ferro. A intervenção produziu maior redução de ferritina em pacientes mais jovens. Melhores resultados com menor MFFL foram encontrados em pacientes com redução de ferro…; desfecho secundário e toda a coorte…). Resultados melhorados ocorreram com a MFFL abaixo versus acima da mediana de toda a coorte significa ”tanto para desfechos primários quanto secundários … ”(Embora este achado de resultado secundário para toda a coorte tenha sido ligeiramente menor do que estatisticamente significativo). Os investigadores concluíram que “Menor carga de ferro previu melhores resultados gerais e foi melhorada pela flebotomia. O controle da carga de ferro pode melhorar a sobrevida e prevenir ou retardar o infarto do miocárdio não fatal e o AVC. (Health-e-Iron note: Em análises separadas, não relacionadas a essa coorte de pacientes, o Health-e-Iron analisou mais de 230.000 pontos de dados de ferritina / idade derivados de múltiplos estudos transversais conduzidos em todo o mundo. Como demonstrado neste grande estudo. medidas de ferritina sérica de estudos agregados demonstram um pico, particularmente para homens com cerca de 50 anos de idade, e um declínio depois disso por cerca de 20 anos.No entanto, paradoxalmente, todos os estudos longitudinais (ie dois ou mais pontos de dados para indivíduos ao longo do tempo) em número menor, mostram que a ferritina aumenta com a idade ao longo do tempo além dos 50 anos (em homens e mulheres) .Health-e-Iron supõe que essa dicotomia é resultado de mortes prematuras que causam a remoção de (particularmente) homens com ferritina população em idade mais precoce do que aqueles com ferritina baixa.Se correto, isso pelo menos em parte explicar a convergência das medidas de ferritina com o aumento da idade em ambos os redução de ferro e controle gr oups (por exemplo, como demonstrado no estudo VA). Ou, de forma mais sucinta, se a morte prematura ocorrer, o falecido não estará mais disponível para participar de um estudo em uma idade mais avançada! (também, como observado em quase todos os grandes estudos da GGT detalhados neste site, as fatalidades significativas relacionadas à elevação da GGT parecem “desaparecer” quando os indivíduos estão acima dos 65 a 70 anos no início do estudo). Tabela II desta pesquisa aparece abaixo)

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Em 2009, essa equipe de pesquisa relatou seu estudo sobre o estresse oxidativo e a redução de ferro em um grupo de 38 pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Eles mediram marcadores de estresse oxidativo, fatores clínicos e bioquímicos basais na coorte de pacientes com EHNA e os compararam com as mesmas medidas em 24 pacientes com esteatose simples (doença do fígado gorduroso) e 10 controles saudáveis. “Os níveis de estresse oxidativo foram significativamente maiores na NASH em comparação com a esteatose simples. O estresse oxidativo "foi significativamente relacionado à condição de sobrecarga de ferro, anormalidade metabólica de glicose-insulina e gravidade da esteatose hepática em pacientes com EHNA".. ”Os pesquisadores concluíram,“Depois da terapia de redução de ferro (por flebotomia), níveis hepáticos de 8-oxodG (uma boa medida do estresse oxidativo) foram significativamente diminuídos (de 20,7 para 13,8)com reduções concomitantes dos níveis séricos de transaminases em pacientes com EHNA. "Em conclusão, a sobrecarga de ferro pode desempenhar um papel importante na patogênese da EH por meio da geração de dano oxidativo ao DNA, e a terapia de redução de ferro pode reduzir a incidência de carcinoma hepatocelular em pacientes com EHNA.. (Nota do Health-e-Iron: Figura 2deste estudo aparece abaixo)

Figura 2. Correlações entre contagem nuclear hepatocítica positiva para 8-oxodG e variáveis ​​clínicas em 38 NASH ou 24 pacientes com esteatose simples. UMA. Contagens de 8-oxodG e níveis de glicose sérica em NASH. B. Contagens de 8-oxodG e HOMA-IR em NASH. C. Contagens de 8-oxodG e níveis séricos de ferro na NASH. D. Contagens de 8-oxodG e TIS em tecidos hepáticos em NASH. Linha vertical pontilhada indica que o TIS é 0. E-1. Contagem de 8-oxodG e extensão da esteatose hepática na NASH. E-2. Contagem de 8-oxodG e extensão da esteatose hepática na esteatose simples.

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Neste estudo de 2007 realizado na Itália, os objetivos do estudo foram definidos da seguinte forma: “… para definir a relação entre ferritina e reservas de ferro em pacientes com DHGNA, o efeito da depleção de ferro na resistência à insulina e se os níveis basais de ferritina influenciam o tratamento Os participantes foram incluídos se a ferritina e / ou a ALT persistissem elevados após 4 meses de terapia padrão. Sessenta e quatro indivíduos flebotomizados foram pareados 1: 1 para idade, sexo, ferritina, obesidade e níveis de ALT em pacientes submetidos somente a modificações no estilo de vida. A resistência à insulina foi avaliada pelos níveis de insulina, determinados pelo RIA e pelo índice HOMA-R, no início e após 8 meses. ”“Os níveis basais de ferritina foram associados a reservas de ferro no corpo (P <0,0001). Depleção de ferro produziu uma diminuição significativamente maior na resistência à insulina (P = 0,0016 para insulina, P = 0,0042 para HOMA-R) em comparação com o aconselhamento nutricional isolado, independente das alterações no IMC, do HOMA-R inicial e da presença da síndrome metabólica. A depleção de ferro foi mais eficaz na redução do HOMA-R em pacientes nos dois tercis superiores das concentrações de ferritina (P <0,05 vs controles), e em portadores das mutações no gene HFE da hemocromatose hereditária (P <0,05 vs noncarriers). Os pesquisadores concluíram que “Dado que a flebotomia reduz a resistência à insulina, que está associada a danos no tecido hepático, estudos futuros devem avaliar o efeito da depleção de ferro na histologia do fígado e desfechos cardiovasculares.. (Health-e-Iron note: vários desses "estudos futuros" foram relatados e estão resumidos nesta página e em outras seções deste website. mesa 2, Figuras 2 e 3 desta pesquisa aparecem abaixo)

Figura 2. Efeito da terapia nos níveis de IMC, HOMA-R, insulina e ALT de acordo com os tercis de ferritina basal. (A) Valores basais e finais. (B) Variação – barras brancas: indivíduos flebotomizados, barras cinzas: indivíduos não flebotomizados. Os dados são apresentados como média ± SE. ∗ P <0,05 versus controles.

eu (7)

Em 2012, este grupo de pesquisa relatou seu estudo para testar a hipótese de que “… a redução dos estoques de ferro induzida pela flebotomia alteraria as manifestações clínicas da METS (síndrome metabólica) …” “Em um ensaio clínico controlado, randomizado e cego, 64 pacientes com o METS (idade entre 25 e 70 anos) foram aleatoriamente redução de ferro por flebotomia (n = 33) ou para um grupo de controle da lista de espera (n = 31). Pacientes com redução de ferro tiveram 300ml de sangue removidos na entrada e entre 250-500ml removidos após 4 semanas, dependendo dos níveis de entrada de ferritina. Os desfechos primários foram mudança de pressão arterial sistólica(SBP) e da sensibilidade à insulina medida pelo Índice HOMA após 6 semanas. Os desfechos secundários incluíram HbA1c, glicose plasmática, lípidos no sangue e ritmo cardíaco. ”“ No grupo de redução de ferro… a hemoglobina média diminuiu de 14,3 ± 1,2 no início para 13,3 ± 1,1 mg / dl após 6 semanas, e da mesma forma, concentração média de ferritina sérica diminuiu de 188,3 ± 212,4 para 104,6 ± 132,5 mg / dl. ”Os pesquisadores relataram aindaSBP diminuiu de 148,5 ± 12,3 mmHg a 130,5 ± 11,8 mmHg no grupo de flebotomiae de 144,7 ± 14,4 mmHg a 143,8 ± 11,9 mmHg no grupo de controle (diferença -16.6mmHg; IC 95% -20,7 a -12,5; P < 0,001). Não houve efeito significativo no índice HOMA. Com relação aos desfechos secundários, glicose no sangue, HbA1c, relação lipoproteína de baixa densidade / lipoproteína de alta densidade, e RH (frequência cardíaca) foram significativamente diminuídos por flebotomia. Alterações no índice BP e HOMA correlacionadas com redução de ferritina. Os pesquisadores concluíram que “Em pacientes com METS, flebotomia, com redução consecutiva de lojas de ferro no corpo, baixou a PA e resultou em melhorias nos marcadores de risco cardiovascular e controle glicêmico. A doação de sangue pode ter efeitos benéficos para doadores de sangue com METS. (Nota do Health-e-Iron: mesa 2 deste estudo aparece abaixo)

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Em 2011, esse grupo de pesquisadores discutiu a tendência emergente em uma condição conhecida como síndrome dismetabólica de sobrecarga de ferro (DIOS), à qual eles se referem como “um achado freqüente na população em geral, como é detectado em cerca de um terço dos pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e a síndrome metabólica. Nos EUA, isso equivale a muitos milhões de pessoas. Nesta revisão, os autores afirmam o seguinte: "Há evidências de que o excesso de ferro no organismo desempenha um papel causal na resistência à insulina, através de mecanismos ainda indefinidos que provavelmente envolvem uma capacidade reduzida de queimar carboidratos e alterar a função do tecido adiposo.. além disso, DIOS pode facilitar a evolução para o diabetes tipo 2, alterando a função das células beta, a progressão da doença cardiovascular, contribuindo para o recrutamento e ativação de macrófagos dentro de lesões arteriais,e a história natural da doença hepática induzindo estresse oxidativo em hepatócitos, activation de células estreladas hepáticas, e transformação maligna por promoção do crescimento celular e dano ao DNA. ”No texto completo, os autores descrevem os resultados e achados dos ensaios de redução de ferro que realizaram. Os pesquisadores concluem "depleção de ferro, mais freqüentemente alcançado por flebotomia, foi mostrado para diminuir as alterações metabólicas e enzimas hepáticas em estudos controlados em NAFLD. (Nota do Health-e-Iron: Figura 2 do papel acima aparece abaixo)

Figura 2. Mecanismos propostos que explicam o dano hepático induzido por ferro associado à esteatose e DIOS em hepatócitos (marrom), macrófagos (cinza) e células estreladas hepáticas (amarelo). Cp, ceruloplasmina; Cu, cobre; Fe-Tf, transferrina férrica; Fp-1, ferroportina-1; HCC, carcinoma hepatocelular; HFE, gene da hemocromatose; HSCs, células estreladas hepáticas; MDA, malonil-dialdeo; EROs, espécies reativas de oxigênio; SOD2, Mn superóxido dismutase; Tf-R, receptor de transferrina.

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Em uma segunda revisão de 2011 da síndrome metabólica, ferro e estresse oxidativo, pesquisadores do Harry S. Truman VA Medical Center, em Columbia, Missouri, “Perda de homeostase redução-oxidação (redox) e geração de excesso de radicais livres de oxigênio desempenham importante papel na patogênese do diabetes, hipertensão, e consequente doença cardiovascular. Espécies reativas de oxigênio são parte integrante da rotina em mecanismos fisiológicos. No entanto, a perda da homeostase redox contribui para as vias pró-inflamatórias e profibróticas que promovem prejuízos na sinalização metabólica da insulina., redução da vasorrelaxação mediada pelo endotélio, e anormalidades estruturais e funcionais cardiovasculares e renais associadas. O controle redox da função metabólica é um processo dinâmico com processos reversíveis pró e anti-radicais livres. O ferro lábil é necessário para a catálise do ânion superóxido, peróxido de hidrogênio, e a geração do radical hidroxila prejudicial. Hipóxia aguda e dano celular no tecido cardiovascular liberam maiores quantidades de ferro citosólico e extracelular que é pouco ligado; portanto, grandes aumentos na geração de radicais livres de oxigênio são possíveis, causando dano tecidual. A compreensão do ferro e o desequilíbrio da homeostase redox dentro da vasculatura é integral na hipertensão e na progressão da desregulação metabólica que contribui para a resistência à insulina, disfunção endotelial, e doença cardiovascular e renal.

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Este artigo de 2009 “revisa a prevalência e os fatores de risco para a sobrecarga de ferro hepatite C crônica, com ênfase nos dados disponíveis sobre a eficácia da depleção de ferro no tratamento desta doença hepática comum. Os autores também discutem "A presença de mutações do gene da hemocromatose está associada ao aumento do acúmulo hepático de ferro e pode levar à progressão acelerada da doença. A depleção hepática de ferro foi postulada para diminuir o risco de carcinoma hepatocelular em pacientes com cirrose devido à hepatite C crônica.. É possível que a depleção de ferro estabilize ou melhore a histologia do fígado e retarde a progressão da doença nesses indivíduos.

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Relatada em 2011, esta pesquisa italiana foi realizada para “avaliar a efetividade real da flebotomia a longo prazo comparando melhoria (HI) em 69 CHC positivos para o HCV-RNAhepatite crônica C) doentes submetidos a flebotomia ou a receber uma terapia baseada em interferão sem resposta virológica (não respondedores à terapia com interferon (IBT-NR)). A coorte do estudo foi comparada a um grupo controle de 39 pacientes (não flebotomizados). Com base em biópsias de estudo inicial de pacientes em cada grupo, as avaliações de danos no fígado foram comparadas antes dos tratamentos de flebotomia e aproximadamente 5-6 anos depois. "A análise univariada e multivariada mostrou que o escore de classificação histológica antes da terapia (P = 0,001) e flebotomia (P = 0,002) foram preditores independentemente de HI. Os pesquisadores concluíram que “HI foi observado em 15 de 30 (50%) pacientes tratados com flebotomia e em seis de 39 (15%) Sujeitos IBT-NR (P = 0,002). "além disso, AST, ALT, e os níveis séricos de GGT foram significativamente reduzidos apenas em flebotomizados (P ≤ 0,003) no momento da segunda biópsia. (Nota do Health-e-Iron: Tabela 3 deste estudo aparece abaixo)


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Neste estudo de 2010, 28 pacientes caucasianos com hepatite C crônica que não haviam respondido (ou eram inadequados) à terapia antiviral tradicional “sofreram depleção moderada de ferro (ferritina <ou = 70 ng / mL) por flebotomia a longo prazo”.A flebotomia mostrou um excelente perfil de segurança. Histológico (dano no fígado)melhora ocorreu em 12/28 flebotomizados. Apenas os machos responderam à flebotomia. ”Os pesquisadores concluíram,“CHC machos Os não respondedores caucasianos à terapia antiviral com sobrecarga de ferro de baixo grau podem se beneficiar da depleção moderada de ferro por flebotomia a longo prazo. (Nota de saúde e ferro; mesa 2 deste estudo aparece abaixo)

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Este foi um estudo de 2010 relatado por uma equipe de pesquisa brasileira, “O objetivo deste estudo foi determinar o estresse oxidativo em pacientes com câncer não tratado. hepatite C crônica (CHC), relacionando os resultados obtidos com marcadores de status de ferro e atividade de doença. Dois grupos (pacientes com CHC e controles) foram estudados. Pacientes com CHC apresentaram valores significativamente maiores que o grupo controle em alguns parâmetros: ALT,AST, GGT, ferro, ferritina, saturação de transferrina, e também no hidroperóxido de terc-butilo, iniciam quimiluminescência e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (), bem como valores mais baixos no parâmetro antioxidante de armadilhagem radical total (TRAP). Os TBARS mostraram uma correlação significativa com a AST sérica e com a saturação da transferrina, enquanto o TRAP correlacionou-se inversamente com a albumina sérica. Ferritina sérica correlacionada com ALT e GGT, enquanto o ferro sérico o fez com GGT. "Em conclusão, menor capacidade antioxidante, níveis mais altos de atividade pró-oxidantes, e sobrecarga de ferro ocorrem em pacientes não tratados com CHC. Esta maior atividade oxidativa pode desempenhar um papel importante na patogênese e evolução da hepatite C e, portanto, novas investigações.

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Este foi um estudo publicado em 2002 no Japão. “Existem evidências consideráveis ​​de que o ferro é um fator de risco para lesão hepática na hepatite C crônica. Conhecido como terapia de redução de ferro, flebotomia reduz atividade sérica de ALT. Este efeito pode continuar com a flebotomia de manutenção e resultar em progressão mais lenta da fibrose hepática. “Examinamos os parâmetros bioquímicos e a histologia hepática de pacientes com hepatite C crônica tratados por flebotomia de manutenção. Para avaliação bioquímica, 25 pacientes foram tratados por flebotomia inicial para reduzir os níveis de ferritina sérica para 10 ng / ml ou menos e, em seguida, observados por 5 anos com flebotomia de manutenção para manter o estado de deficiência de ferro. Para avaliação histológica, biópsias hepáticas foram realizadas antes e após o período do estudo em 13 dos pacientes. Treze pacientes que eram não-respondedores virológicos ao interferon sozinho e haviam sido submetidos a biópsias hepáticas secundárias após mais de 3 anos serviram como controles histológicos. "Os níveis séricos de aminotransferase foram significativamente diminuídos pela flebotomia inicial e permaneceram nos mesmos níveis durante o período do estudo (p <0,05). Os escores de notas melhoraram significativamente no grupo de estudo (p <0,05) e inalterado nos controles. Os escores de estadiamento permaneceram inalterados no grupo de estudo, mas aumentaram nos controles (p <0,005). A progressão da doença foi significativamente diferente entre os dois grupos (p <0,05). Os investigadores concluíram que “Estes resultados sugerem que a flebotomia com manutenção reduz os níveis séricos de aminotransferase, melhora a inflamação do fígado, e suprime a progressão da fibrose hepática na hepatite C crônica.

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Os investigadores deste estudo publicado em 2010 no Japão observaram pela primeira vez “Na hepatite C crônica, o ferro pode desempenhar um papel importante como co-factor hepatotóxico. Portanto, venesection, um tratamento padrão para hemocromatose, tem sido proposto como uma alternativa para pacientes que respondem mal à terapia antiviral. Para melhorar nossa compreensão da hepatotoxicidade induzida por ferro, nós comparamos as respostas à venecção entre pacientes com hepatite C crônica e aqueles com hemocromatose por HFE. "Quatorze pacientes japoneses com hepatite C crônica e oito pacientes italianos com hemocromatose por HFE foram submetidos a venéseções repetidas com um ponto final de ferritina sérica de 20 e 50 ng / mL, respectivamente. Índices de ferro sérico e testes de função hepática foram medidos em amostras de sangue pré e pós-tratamento de cada paciente. As reservas de ferro no corpo foram calculadas usando o volume de sangue removido. ”“Em ambos os pacientes com hepatite e hemocromatose, ferritina sérica, aminotransferase e hepcidina 25 foram reduzidas após a venecção. Atividade sérica de aminotransferase, mas não o nível de ferritina sérica, foi preditivo de tratamento eficaz de remoção de ferro. A regulação da hepcidina foi estabelecida em um nível inapropriadamente baixo em pacientes com hemocromatose (11,1 ± 9,2 ng / mL), mas não é assim em pacientes com hepatite (30,7 14,5 ng / mL). Inversamente, os estoques estimados de ferro corpóreo dos pacientes com hemocromatose foram de 5.960 ± 2,750 mg, enquanto aqueles de pacientes com hepatite foram 730 ± 560 mg. A julgar pela relação de redução de enzimas hepáticas, pacientes com hepatite parecem ser mais sensíveis à hepatotoxicidade do ferro do que pacientes com hemocromatose. ”Os investigadores concluíram,“Embora o limiar de hepatotoxicidade do ferro e benefício de sua remoção diferem entre pacientes com hepatite C crônica e aqueles com hemocromatose HFE, venesecção é uma escolha válida de tratamento para reduzir a atividade da doença hepática em ambas as doenças. (Nota do Health-e-Iron: a importante justaposição de resposta ao tratamento medida pela redução da ferritina em comparação com a melhora na inflamação demonstra as diferenças entre os pacientes com hemocromatose e hepatite C, conforme descrito pelos autores no artigo completo. Essas diferenças estão descritas abaixo em Figuras 2 e 3 deste artigo.)

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Em 1998 um grupo de investigadores finlandeses “… testou a hipótese de que o acúmulo de ferro no corpo prediz o desenvolvimento de diabetes insulino-dependente. Acompanhamos 1.038 homens aleatoriamente selecionados do leste da Finlândia com idade entre 42 e 60 anos por quatro anos. ”“… Todos os participantes em potencial que tinham diabetes ou que poderiam ter sido classificados como pré-diabéticos foram excluídos. ”“ Em um modelo de regressão logística, homens com alto estoque de ferroeram 2,4 vezes mais prováveisdesenvolver diabetes do que homens com menor estoque de ferro. Em um modelo em que as concentrações basais de triglicerídeos séricos e proteínas glicosiladas foram ajustadas para variáveis ​​contínuas, a razão de chances para o desenvolvimento de diabetes foi de 2,5 (1,1 a 6,0, P = 0,04). ”Os pesquisadores concluíram,“Este é o primeiro estudo a mostrar uma associação entre estoques de ferro e a incidência de diabetes. Nossos dados suportam a teoria de que o aumento de reservas de ferro, mesmo na faixa não considerada associada à hemocromatose,contribuir para o desenvolvimento de diabetes não insulino-dependente.

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O objetivo deste estudo espanhol de 2002 “foi avaliar a sensibilidade à insulina e secreção de insulina após deixar o sangue em pacientes que tinham alta ferritina tipo 2 diabetes e foram randomizados para deixar sangue (três flebotomias (500 ml de sangue) em intervalos de 2 semanas, grupo 1) ou para observação (grupo 2). A secreção e a sensibilidade à insulina foram testadas no início e 4 e 12 meses depois. ”Os pesquisadores relataram,“Como esperado, a ferritina sérica, o índice de saturação de transferrina e a hemoglobina sanguínea diminuíram significativamente aos 4 meses apenas em pacientes que receberam a coleta de sangue. Paralelamente a estas mudanças, HbA1c no sangue diminuiu significativamente apenas nos indivíduos do grupo 1(e) péptido AUCc (um marcador da secreção total de insulina) diminuiu depois de deixar o sangue. Em contraste, umaumentarno grupo 2 sujeitos aos 4 meses. "Aos 4 meses, a mudança na sensibilidade à insulina da linha de base foi significativamente diferente entre os dois grupos. "Aos 12 meses, as diferenças entre os dois grupos foram ainda mais acentuadas… ”“Um aumento estatisticamente significativo na sensibilidade à insulina foi observado no grupo deaos 4 mesesaos 12 mesesem contraste com os indivíduos do grupo 2. Com relação ao excesso de armazenamento de ferro em pacientes com diabetes, os pesquisadores concluíram "uma terapia adequada e segura será necessária para esses pacientes, e a coleta de sangue pode ser uma delas. (Nota do Health-e-Iron: mesa 2 e Figuras 1 e 2 deste estudo aparecem abaixo. Observe também que o tratamento com flebotomia foi limitado apenas ao primeiro mês do estudo.)


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Em um segundo artigo de 2002 pelos pesquisadores no estudo relatado diretamente acima, os autores observaram que, “Em um estudo recente, a quelação de ferro com deferoxamina levou à melhora da disfunção endotelial em pacientes com doença arterial coronariana. Testamos a hipótese de que a diminuição dos estoques de ferro circulante poderia melhorar a disfunção vascular em pacientes com diabetes tipo 2 e aumento da concentração sérica de ferritina ”. "Um total de 28 pacientes diabéticos tipo 2 com níveis de ferritina sérica> 200 ng / ml … foram randomizados para depleção de ferro (três extrações de 500 ml de sangue em intervalos de 2 semanas; grupo 1A) ou para observação (grupo 1B)." "Os dois grupos de pacientes foram pareados por idade, IMC, tratamento farmacológico e complicações crônicas do diabético". “A vasodilatação dependente do endotélio permaneceu essencialmente inalterada em ambos os grupos de pacientes. Em contraste, a vasodilatação induzida pelo trinitrato de glicerol (GTN) melhorou significativamente após a depleção de ferro (P = 0,006). Essas mudanças ocorreram paralelamente às diminuições no índice de saturação de transferrina e nos níveis de HbA (1c) (-0,6%, p <0,05) somente em pacientes do grupo 1A. O melhor preditor das modificações na vasodilatação independente de endotélio foi a alteração nos níveis de HbA (1c). Alterações na vasodilatação independente do endotélio também se correlacionaram com a alteração na ferritina sérica (r = -0,45, P = 0,04). Aos 12 meses, o índice de saturação de transferrina e a vasodilatação induzida por NTG retornaram a valores semelhantes aos basais em ambos os grupos de indivíduos.. Os pesquisadores concluíram que “Depleção de ferro melhora a disfunção vascular em pacientes diabéticos tipo 2 com altas concentrações de ferritina. Os mecanismos pelos quais essas mudanças ocorrem devem ser investigados. ” (Nota do Health-e-Iron: conforme observado no estudo acima, os tratamentos com flebotomia dos pacientes do Grupo 1A foram limitados ao primeiro mês do estudo apenas. tabela 1 deste estudo aparece abaixo)

(19)

A objeção desta carta de 2003 que comenta o estudo descrito diretamente acima foi “analisar a relação entre variáveis ​​de ferro e tolerância à glicose, sensibilidade à insulina e função de células beta em pessoas não diabéticas”. Os pesquisadores descobriram que “O nível sérico de ferritina foi positivamente correlacionado com a concentração de glicose de 2 horas e negativamente correlacionado com a sensibilidade à insulina.These associations remained statistically significant … after transferrin saturation, era, sex, índice de massa corporal, waist-to-hip ratio, leukocyte count, and C-reactive protein level were included as covariates in a multivariate linear regression analysis. There was no significant correlation between serum ferritin concentration and either estimated (from the oral glucose tolerance test) or measured Beta-cell function ….”The researchers concluded, “It may become advisable to routinely screen for mildly elevated or even high-normal serum ferritin concentrations in the context of glucose intolerance. If prospective and interventional studies confirm an etiologic role of iron overload in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes, reduced dietary iron intake, especially in men and postmenopausal women (9) with additional risk factors for type 2 diabetes, would appear to be a logical consequence. In the future, actively lowering body iron stores may become a tool in preventing type 2 diabetes in selected subgroups.” (Health-e-Iron note: since this 2003 letter, a number of such “prospective and interventional studies” have been reported and are summarized on this page and in other sections of this website. The Figure from this study appears below)

Association Between Blood Donation Frequency, Antioxidant Enzymes and Lipid Peroxidation(no abstract) (20)

This 2008 Iranian research was based on reported findings that linked iron as a pro-oxidant cofactor to atherosclerosis progression and the hypothesis that, “Reduction of body iron stores secondary to blood donation has been hypothesized to reduce lipid peroxidation” The researchers divided 150 male volunteer blood donor subjects between 30 and 60 years of age into five groups according to annual frequency of blood donations. The researchers concluded, “The current findings demonstrate evidence of greater reduction of body iron stores, increase activity of SOD, decreased oxidative stress, and decrease lipid peroxidation in high frequency blood donors when compared with low frequency blood donors.” (Health-e-Iron note: mesa 2 from this study appears below)

(21)

In this 2005 study from Spain, the researchers, “investigated the relationship between iron stores and insulin sensitivity, after controlling for known confounding factors, and compared insulin sensitivity between blood donors and individuals who had never donated blood (nondonors). In 181 men, insulin sensitivity and insulin secretion were evaluated through frequently sampled intravenous glucose tolerance tests with minimal model analysis. Men who donated blood between 6 months and 5 years before inclusion (n = 21) were carefully matched with nondonors (n = 66) for age, body mass index, waist-to-hip ratio, and cardiovascular risk profile, including blood lipids, blood pressure, and smoking status.” “Blood donors were classified as occasional donors (1 blood donation in the period 6 months to 5 years before the study; group 1) e frequent blood donors (at least 2 blood donations in the same period, median = 4 donations; group 2; Table 1). The number of blood donations correlated with insulin sensitivity (r = 0.28; P = 0.01; n = 87), and this association was more statistically significant when only blood donors were considered (r = 0.60; P = 0.003; n = 21). This result was mainly attributable to the men who had given at least 2 blood donations in the previous 6 months to 5 years.” "Frequent blood donors (2-10 donations) had increased insulin sensitivity ( 3.42 (1.03) vs 2.45 (1.2) x 10(-4) x min(-1) x mIU/L; P = 0.04), decreased insulin secretion(186 (82) vs 401.7 (254) mIU/L x min; P <0.0001), and significantly lower iron stores (serum ferritin, 101.5 (74) vs 162 (100) microg/L; P = 0.017) than nondonors.” The researchers concluded, “Blood donation is simultaneously associated with increased insulin sensitivity and decreased iron stores. Stored iron seems to impact negatively on insulin action even in healthy people, and not just in classic pathologic conditions associated with iron overload (hemochromatosis and hemosiderosis). According to these observations, it is imperative that a definition of excessive iron stores in healthy people be formulated.” "além do que, além do mais, blood donation or phlebotomy may be indicated as adequate and safe therapy for prevention of type 2 diabetes among persons with high-normal serum ferritin.” (Health-e-Iron note: Figures 1 e 2 e tabela 1 from this study appear below)

(22)

In this 2008 study from a voluntary donor blood bank in India, researchers reviewed the “iron status of regular voluntary donors who donated their blood at least twice in a year.” The study included 220 males and 30 females. “After investigation, 85 males and 56 females having haemoglobin (Hb) levels above 12.5 g/dl were selected as controls.” “Donors were divided into 50 blood donation categories. Majority of the donors in >50 donation category donated blood four times in a year, whereas the remaining donors donated two to three times per year.” A respective “Significant increase or decrease was observed in mean values of various haematological and iron parameters in donors who donated blood for >20 times (P < 0.001), compared to controls.” (Health-e-Iron note: this study was undertaken in a population with relatively low iron stores in non-blood donors (e.g. SF ~59 men; 39 women).  The researchers noted that frequent donation totaling more than ~20 times can cause iron deficiency and that in their population “there is a need to educate regular blood donors about iron deficiency.”)

(23)

In this U.S. study of blood donors reported in 2005, “Forty high-frequency voluntary blood donors (≥8 donations in past 2 years) and 42 low-frequency blood donors (1 to 2 donations in past 2 years) aged 50 to 75 years were randomly selected from American Red Cross of Connecticut blood donor records. Flow-mediated dilation in the brachial artery, serum markers of iron stores, vascular inflammation and oxidative stress, and cardiac risk factors were assessed in all subjects. Serum ferritin was significantly decreased in high-frequency blood donors when compared with low-frequency blood donors(median values 17 versus 52 ng/mL…, but hematocrit did not differ between groups. Flow-mediated dilation in the brachial artery was significantly greater in high-frequency donors when compared with low-frequency donors in univariate analysis and in multivariate analysis adjusting for cardiac risk factors and other potential confounders. The researchers concluded, “High-frequency blood donors had evidence of decreased body iron stores, decreased oxidative stress, and enhanced vascular function when compared with low-frequency donors. These findings support a potential link between blood donation and reduced cardiovascular risk that warrants further investigation in prospective outcome studies.” (Health-e-Iron note: mesa 2 e Model 1 from this study appear below)

Model 1. Estimates of differences in flow-mediated dilation (absolute difference in units of % with 95% confidence intervals shown) between high-frequency blood donors and low-frequency blood donors for all subjects and in subgroups defined by median age in years, gender, presence of hyperlipidemia, use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins) and median C-reactive protein (CRP) levels in mg/dL.

(24)

In this 2001-reported study form California, the investigators reported, “the efficacy of insulin in stimulating whole-body glucose disposal (insulin sensitivity) was quantified using direct methodology in thirty lacto-ovo vegetarians and in thirty meat-eaters. All subjects were adult, magra (BMI <23 kg/m2), healthy and glucose tolerant. Lacto-ovo vegetarians were more insulin sensitive than meat-eaters, with a steady-state plasma glucose (mmol/l) of 4.1 (95 % CI 3.5, 5.0) v. 6.9 (95 % CI 5.2, 7.5; respectively. In addition, lacto-ovo vegetarians had lower body Fe stores, as indicated by a serum ferritin concentration (microg/l) of 35 (95 % CI 21, 49) compared with 72 (95 % CI 45, 100) for meat-eaters. To test whether or not Fe status might modulate insulin sensitivity, body Fe was lowered by phlebotomy in six male meat-eaters to levels similar to that seen in vegetarians, with a resultant approximately 40 % enhancement of insulin-mediated glucose disposal. Our results demonstrate that lacto-ovo vegetarians are more insulin sensitive and have lower Fe stores than meat-eaters. In addition, it seems that reduced insulin sensitivity in meat-eaters is amenable to improvement by reducing body Fe.” The investigators concluded,”The latter finding is in agreement with results from animal studies where, no matter how induced, Fe depletion consistently enhanced glucose disposal.” (Health-e-Iron note: Figures 1 E 2 from this study are below)

(25)

In this 2002 study, body iron stores were measured in 42 carbohydrate-intolerant patients (without hemochromatosis genotypes) with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and a serum iron saturation lower than 50%. Seventeen patient with higher than normal body iron stores were phlebotomized to bring their iron stores to a level of “near-iron deficiency (NID).” “…at NID, there was a 40%-55% improvement (P = 0.05-0.0001) of both fasting and glucose-stimulated plasma insulin concentrations, and near-normalization of serum alanine aminotransferase activity (from 61 +/- 5 to 32 +/- 2 IU/L; P < 0.001). The researchers concluded, "These results reflect the insulin-sparing effect of iron depletion and indicate a key role of iron and in the pathogenesis of NAFLD.” (Health-e-Iron note: Tables #1, 2e 3 from this study are available below along with Figures #2, 3 e 5)


(26)

In this 2012 paper this team of investigators, who are highly experienced in iron reduction, reported the following: “Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a common worldwide clinical and major public health problem affecting both adults and children in developed nations. Increased hepatic iron stores are observed in about one-third of adult NAFLD patients. Iron deposition may occur in parenchymal and/or non-parenchymal cells of the reticuloendothelial system (RES). Similar patterns of iron deposition have been associated with increased severity of other chronic liver diseases including HCV infection and dysmetabolic iron overload, suggesting there may be a common mechanism for hepatic iron deposition in these diseases. In NAFLD, iron may potentiate the onset and progression of disease by increasing oxidative stress and altering insulin signaling and lipid metabolism. The impact of iron in these processes may depend upon the sub-cellular location of iron deposition in hepatocytes or RES cells. Iron depletion therapy has shown efficacy at reducing serum aminotransferase levels and improving insulin sensitivity in subjects with NAFLD.”

(27)

The researchers in this 2001 study reiterated, “The association of hepatic iron overload with metabolic disorders has been coined as the insulin resistance-associated hepatic iron overload syndrome (IR-HIO). “Fifty-six IR-HIO patients were phlebotomized either weekly (n = 14) or bimonthly (n = 42) and compared with C282Y homozygotes (Classic hemochromatosis genotype) and with ten IR-HIO patients treated by a low calorie diet alone.” “When compared with C282Y homozygotes, IR-HIO patients had a similar amount of mobilized iron, but three-fold serum ferritin levels. The presenting symptoms (chronic fatigue and/or polyarthralgias) improved in 6/7 patients. Phlebotomies were well tolerated. In patients treated by a low calorie diet, serum ferritin levels remained stable. Mean serum ferritin levels were 519 ng/dL prior to phlebotomy and dropped to 80.5 ng/mL after treatments.The researcher concluded, “In IR-HIO patients, body iron stores are significantly increased,overestimated by serum ferritin, not modified by a low calorie diet, and safely removed by phlebotomies. Based on these data and on studies indicating that iron excess is associated with increased risk for hepatic fibrosis, cancer and cardiovascular disorders, venesection therapy can be recommended in IR-HIO patients.”

(28)

In 2004, this Italian research group, “evaluated the effect of venesections (phlebotomy) and restricted diet on iron and metabolic indices and liver function tests in patients with insulin-resistance hepatic iron overload (IR-HIO).” Patients were divided in three groups: patients without phlebotomy therapy, patients phlebotomized, and patients on dietary treatment. Patients were followed up for approximately 3 years. “In each group baseline and end-point levels of serum iron and metabolic indices, and liver function tests were compared…” “In the follow-up group, iron and metabolic indices did not change over time. Serum alanine aminotransferase, gamma-glutamyl transferase, cholesterol and triglycerides significantly decreased after iron depletion. Serum glucose, cholesterol, triglyceride, ferritin and liver function tests significantly decreased after dietary treatment.Transferrin saturation decreased below 20% during phlebotomy treatment in 52% of the patients.”The researchers concluded, "our results show that IR-HIO patients had relatively low amount of iron overload that seems not to increase even after a long follow-up period. Both venesections and diet improved iron, metabolic and hepatic indices. Data suggest a relationship between hepatic iron overload and insulin resistance, and a role for both iron overload and insulin resistance in hepatocellular damage.”

(29)

The researchers who published this review in 2012 noted that, “Evidence has shown that increased ferritin levels are associated with the metabolic insulin resistance syndrome, and higher hepatic iron and fat content. Hyperferritinemia and iron stores have been associated with the severity of liver damage in NAFLD, and iron depletion reduced insulin resistance and liver enzymes.” “Recently, Kowdley et al (see next paper below) demonstrated in a multicenter study in 628 adult patients with NAFLD from the NAFLD-clinical research network database with central re-evaluation of liver histology and iron staining that the increased serum ferritin level is an independent predictor of liver damage in patients with NAFLD, and is useful to identify NAFLD patients at risk of non-alcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis. These data indicate that incorporation of serum ferritin level may improve the performance of noninvasive scoring of liver damage in patients with NAFLD, and that iron depletion still represents an attractive therapeutic target to prevent the progression of liver damage in these patients.” “…the accumulated available evidence allows to validate the effect of iron depletion on the prevention of hepatic, metabolic and cardiovascular complications of NAFLD.” (Health-e-Iron note:figura 1 from this study is below)

(30)

In this 2012 research from the U.S., the researchers noted, “Serum ferritin (SF) levels are commonly elevated in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) because of systemic inflammation, increased iron stores, or both. The aim of this study was to examine the relationship between elevated SF and NAFLD severity. Demographic, clinical, histologic, laboratory, and anthropometric data were analyzed in 628 adult patients with NAFLD (age, ≥ 18 years) with biopsy-proven NAFLD and an SF measurement within 6 months of their liver biopsy. A threshold SF >1.5 × upper limit of normal (ULN) (i.e., >300 ng/mL in women and >450 ng/mL in men) was significantly associated with male sex, elevated serum alanine aminotransferase, aspartato aminotransferase, ferro, transferrin-iron saturation, iron stain grade, and decreased platelets (P < 0.01). Histologic features of NAFLD were more severe among patients with SF >1.5 × ULN, including steatosis, fibrose, hepatocellular ballooning, and diagnosis of NASH (P < 0.026). On multiple regression analysis, SF >1.5 × ULN was independently associated with advanced hepatic fibrosis (odds ratio(OR), 1.66; 95% confidence interval (CI), 1.05-2.62; P = 0.028) and increased NAFLD Activity Score(NAS) (OU, 1.99; 95% CI, 1.06-3.75; P = 0.033). CONCLUSÕES: A SF >1.5 × ULN is associated with hepatic iron deposition, a diagnosis of NASH, and worsened histologic activity and is an independent predictor of advanced hepatic fibrosis among patients with NAFLD. além disso, elevated SF is independently associated with higher NAS, even among patients without hepatic iron deposition. We conclude that SF is useful to identify NAFLD patients at risk for NASH and advanced fibrosis.” ” We suggest that SF, an inexpensive convenient clinical test, should be included in the laboratory evaluation of NAFLD patients.” (Health-e-Iron note: Tables 1 e 2 from this study appear below)


(31)

This 2003 reported research was preformed at the University of California-San Francisco. The researchers noted, “The present investigation was initiated para Avalie se a carbohydrate-restricted, low-iron-available, polyphenol-enriched (CR-LIPE) diet may delay and improve the outcome of diabetic nephropathy to a greater extent than standard protein restriction.” “To this aim, 191 diabetic patients, all with type 2 diabetes, were randomized to either CR-LIPE or standard protein restriction and the following outcomes monitored: doubling of serum creatinine, cumulative incidence of end-stage renal disease, and all cause mortality. Over a mean follow-up interval of 3.9 +/- 1.8 anos, serum creatinine concentration doubled in 19 patients on CR-LIPE(21%) and in 31 control subjects (39%) (P < 0.01). Renal replacement therapy or death occurred in 18 patients on CR-LIPE (20%) and in 31 control subjects (39%) (P < 0.01). These differences were independent from follow-up interval, sex, mean arterial blood pressure, HbA(1c), initial renal dysfunction, and angiotensin system inhibitor use. Em conclusão, CR-LIPE was 40-50% more effective than standard protein restriction in improving renal and overall survival rates.” (Health-e-Iron note: Chart C from this study’s figura 1 appears below. Note the significant reduction in serum ferritin achieved by a low-iron diet with iron absorption inhibitors.)

FIG. 1 Longitudinal changes of mean … serum ferritin (C) (Red line = Protein restricted diet; Blue line = Low-iron- available, polyphenol-enriched diet.

(32)

This 2002 study reported on iron reduction be phlebotomy on 31 carbohydrate-intolerant subjects with atherosclerosis. Iron levels were reduced to near-deficiency levels. “…a significant increase of HDL-cholesterol (p < 0.001) and reductions of blood pressure (p < 0.001), total and LDL-cholesterol (p < 0.001), triglicerídeo (p < 0.001), fibrinogen (p < 0.001) and glucose and insulin responses to oral glucose loading (p < 0.001) were noted, while homocysteine plasma concentration remained unchanged. These effects were largely reversed by a 6-month period of Fe repletion with reinstitution of Fe sufficiency.” The researchers concluded, “…umalthough individuals at high risk for ASCVD (aterosclerose) are not Fe (iron) -overloaded, they seem to benefit, metabolically and hemodynamically, from lowering of body Fe (iron) to levels commonly seen in premenopausal females.”

(33)

Dr. Jerome Sullivan and colleagues wrote the following in a letter to the editor regarding metabolic syndrome research reported in Japan. “Miyatake and colleagues found a close relation between metabolic syndrome and proteinuria in a Japanese population. We suggest that elevated body iron stores may have a role in this synergistic pathological association. Serum ferritin, a good indicator of iron stored in the body, has been reported to correlate both with components of metabolic syndrome  and overt proteinuria. The elevated levels of serum ferritin in patients with overt proteinuria could not be explained as an acute phase response. On the other hand, withdrawal of red meat (a rich source of heme iron) from the usual diet has been shown to reduce the urinary albumin excretion rate in patients with type 2 diabetes and proteinuria. Moreover, induction of near iron deficiency in carbohydrate intolerant subjects has been shown to improve insulin sensitivity and other cardiac risk factors. Another intervention study in type 2 diabetic patients with elevated ferritin levels demonstrated that even a lesser degree of iron removal by blood letting, resulting in 50% reduction of serum ferritin concentrations, improved glycemia, insulin sensitivity and vascular dysfunction. High iron stores should be considered as an adjunctive risk factor for the development of proteinuria in individuals with metabolic syndrome. Induction and maintenance of a state of iron depletion should be evaluated as a practical modality in the treatment of metabolic syndrome.”

(34)

The investigator in this 2003 study noted that, “previous evidence supports a role of iron in the pathogenesis of gout.” “The objective of the present study was to investigate whether or not iron removal may improve the outcome of gouty arthritis in humans…” Mean ferritin levels at baseline were 301 ng/mL ± 98 in 12 patients. Mean ferritin was reduced to 26 ng/mL ± 10 by quantitative phlebotomy. All patients were  with gouty arthritis. The protocol was aimed at maintaining body iron at near-iron deficiency (NID) levels (i.e. the lowest body iron store compatible with normal and therefore absence of anaemia).” “During maintenance of NID for 28 months, gouty attacks markedly diminished in every patient, from a cumulative amount of 48 and 53 attacks per year before (year -2, -1), to 32, 11 and 7 during induction (year 0) e manutenção (year +1, +2) of NID, respectivamente. During NID, attacks were also more often of milder severity.” The investigator concluded, “During a 28-month follow-up, maintenance of NID was found to be safe and beneficial in all patients, with effects ranging from a complete remission to a marked reduction of incidence and severity of gouty attacks.” (Health-e-Iron note: tabela 1 e Figures 1 & 2 from this study are below)

(35)

This was a 2010 commentary on a study identifying the association of Gout with for all-cause and cardiovascular mortality independent of age, gender, metabolic syndrome and proteinuria. That abstract and the link to its full text paper to which this commentary was directed can be accessed . The authors of this commentary suggest, based on several lines of evidence, that gout is a disease of iron overload. Among several papers making the association of gout with cardiovascular disease and mortality, the authors cite the iron-reduction trial described in the study noted above. The authors concluded, "Assim sendo, iron may represent an important biological link between gout and cardiovascular disease.”

(36)

In this 2010 study, “Two male first cousins with mild haemophilia A had baseline factor VIII levels of 12-15% and experienced bleeding requiring coagulation factor infusion therapy with trauma and surgical procedures. Both the patients with haemophilia A also had electrocardiographically documented symptomatic paroxysmal atrial fibrillation (PAF) for several years that had become resistant to pharmacological suppression.” The investigators that, “Remission of arrhythmias has been reported in patients with iron-overload syndromes.” “Calibrated reduction of iron stores by serial phlebotomy, avoiding iron deficiency, was followed by remission of symptomatic PAF in both cases.” The authors concluded, “Iron reduction may be an effective treatment for arrhythmias apart from the classic iron-overload syndromes and deserves further study particularly in patients with bleeding disorders who might be at risk for arrhythmias and other diseases of ageing.”

(37)

This 2012 review from Italy first notes, “In patients with metabolic syndrome, body iron overload exacerbates insulin resistance, impairment of glucose metabolism, endothelium dysfunction and coronary artery responses. Por outro lado, iron depletion is effective to ameliorate glucose metabolism and dysfunctional endothelium. Most of its effectiveness seems to occur through the amelioration of systemic and hepatic insulin resistance.” The authors describe the study directly below and the finding relative to hypertension in the context of the existing body of knowledge. They note that, “Michalsen et al. (see above study #7) demonstrated a dramatic improvement of blood pressure, serum glucose and lipids after removing 550 to 800 ml of blood in subjects with metabolic syndrome. This effect was apparently independent of changes in insulin resistance, in contrast to previous cross-sectional and cohort studies investigating the association between iron overload, insulin resistance and cardiovascular disease.” “Despite drawbacks in the study design, its findings may lead the way to investigations aimed at exploring iron-dependent regulatory mechanisms of vascular tone in healthy individuals and patients with metabolic disease, thus providing a rationale for novel preventive and therapeutic strategies to counteract hypertension.” “In conclusion, findings from Michalsen’s study give
new perspectives for prevention and treatment of the metabolic syndrome demonstrating that repeated phlebotomies
, a low-cost and minimally invasive technique, are effective in reducing blood pressure with a mechanism that is independent of insulin resistance. Routine phlebotomies in these patients may enormously reduce health care costs related to the epidemic metabolic syndrome and, importante, also contribute to increase the rate of blood donations.”

(38)

This was a 2010 study of lab rats reported in Japan. The researchers, “...examined the effect of iron depletion in a model of type 2 diabetes, Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats. Age-matched Long-Evans Tokushima Otsuka (LETO) rats were used as controles for all experiments. Iron restriction was performed by eliminating iron in the diet from 15 wk of age or by phlebotomy. Phlebotomy was commenced at 29 wk of age by removing 4 and 3 ml of blood from the tail vein every week in OLETF and LETO rats, respectively.” “The plasma ferritin concentration was markedly higher in OLETF rats and decreased in iron-deficient (ID) diet and phlebotomy rats. Hemoglobin A(1c) (Hb A(1c)) was decreased significantly in OLETF rats fed the ID diet and in the phlebotomy group. Increased levels of triglycerides, glucose, free fatty acids, and total cholesterol were found in ID OLETF rats. Plasma, liver, and pancreas lipid peroxidation and hepatic superoxide production decreased in both groups. Pancreatic fibrosis and insulin levels improved in both groups of OLETF rats. Pancreatic levels of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta (PPARbeta/delta) ligands and hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha were decreased significantly in OLETF rats. These factors were normalized in both rats fed ID and phlebotomy groups of OLETF rats. Em conclusão, iron depletion improved diabetic complications by inhibition of oxidative stress and TGFbeta signal pathways and the maintenance of pancreatic PPARbeta/delta and HIF-1alpha pathways.

(39)

This research from Finland was reported in 1998. “Because high body iron stores have been suggested as a risk factor for acute myocardial infarction, donation of blood could theoretically reduce the risk by lowering body iron stores. For this reason, the authors tested the hypothesis that voluntary blood donation is associated with reduced risk of acute myocardial infarction in a prospective epidemiologic follow-up study in men from eastern Finland. The subjects are all participants of the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. A cohort of 2,862 men aged 42-60 years were followed for an average of almost 9 years. One man (0.7%) out of 153 men who had donated blood in 24 months preceding the baseline examination experienced an acute myocardial infarction during 1984 to 1995, whereas 316 men (12.5%) of 2,529 non-blood donors had an acute myocardial infarction (p < 0.0001 for difference between proportions). In a Cox proportional hazards model adjusting for age, examination years and all other predictive coronary disease risk factors, blood donors had a 88% reduced risk (relative hazard = 0.12, 95% confidence interval 0.02-0.86, p = 0.035) of acute myocardial infarction, compared with non-blood donors. The researchers concluded, “These findings suggest that frequent blood loss through voluntary blood donations may be associated with a reduced risk of acute myocardial infarction in middle-aged men.” (Health-e-Iron note: Tables 1 – 4 from this paper are below)

(40)

Thia Austrian study was published in 2010. The investigators noted, “Iron overload may contribute to the pathogenesis of insulin resistance. We aimed to investigate the relationship among iron stores,liver transaminases and components of the metabolic syndrome in healthy teenagers in a cross-sectional study.” “We determined body mass index (BMI), waist-to-hip-ratio (WHR), pressão sanguínea, liver ultrasound, lípidos séricos, insulina, glicose em jejum, liver transaminase levels, hsCRP, iron parameters in 325 of 341 (95.3%) students (234 men, 16.7 +/- 1.7 anos; 91 women, 16.5 +/- 1.7anos) of one single high school.” “In male students, BMI, WHR, sistólica e diastólica pressão sanguínea, serum níveis de triglicérides e hsCRP were higher in the top sTfR/ferritin and ALT quartiles compared with the lowest quartiles (P < 0.01 for all parameters). In female students, sTfR/ferritin were not associated with antropomorphic cardiometabolic risk factors but with insulin resistance (HOMA-IR, P = 0.046). Além disso, ALT levels were independently related to BMI, waist and hip circumference, pressão arterial sistólica, serum triglyceride and insulin concentrations (P < 0.05 for all parameters) in female students.” The investigators concluded, “These results provide evidence for linkage among body iron stores, transaminase activity and the prevalence of cardiometabolic risk factors in apparently healthy, non-obese adolescents even within the range of normal laboratory and anthropomorphic values and suggest that iron stores should be investigated as a potentially modifiable risk factor in healthy teenagers.”

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