Biblioteca de ciência de ferro – saúde e ferro

Biblioteca de ciência de ferro – saúde e ferro
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Como em nosso, não apresentaremos uma longa narrativa sobre cada sistema ou doença corporal afetada; mas, em vez disso, resumirá ou citará brevemente os pontos de referência mais relevantes e / ou as conclusões da pesquisa de cada estudo. Quase todos os títulos de artigos estão vinculados a resumos arquivados na Biblioteca Nacional de Ciência dos EUA. Muitos artigos também têm links PDF em texto livre completo. Nossas páginas da Biblioteca da Ciência de Ferro incluem:


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Neste estudo de projeto de controle de caso de 2010 de homens e mulheres “aparentemente saudáveis” de meia-idade do Sudoeste da França, “um total de 124 pares de idade e sexo (124 casos e 124 controles; 73,2% homens e 26,8% mulheres) extraído da amostra inicial (n = 972). Pesquisadores descobriram que em modelos ajustados para fatores de risco cardiovasculares tradicionais em indivíduos livres de inflamação, cada aumento de 10 ng / mL de ferritina relacionado a um aumento de 3% no risco de aterosclerose. Os pesquisadores concluíram “…Aterosclerose carotídea foi positivamente associada à ferritina sérica em indivíduos livres de inflamação subclínica. (Nota do Health-e-Iron: Tabela 3 deste estudo aparece abaixo)

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Neste estudo alemão de 2004 com 2.443 participantes com idades entre 45 e 79 anos, os pesquisadores observaram uma associação significativa entre o aumento da ferritina sérica e da placa carotídea em homens (aumento de 29%), mas apenas uma forte tendência nas mulheres. “No entanto, tanto homens quanto mulheres mostraram uma relação dose-resposta entre os níveis séricos de ferritina e a aterosclerose carotídea, na qual níveis mais elevados de ferritina sérica estavam associados a maiores razões de chance para a prevalência de placa na carótida. Além disso, houve uma interação dos níveis séricos de ferritina com lipoproteína de baixa densidade (LDL) (P = 0,039) entre homens nos quais a associação dos níveis de ferritina sérica com a prevalência de placa carótida tornou-se mais forte com o aumento dos níveis de colesterol LDL ”. “…tanto homens quanto mulheres mostraram uma relação dose-resposta entre os níveis séricos de ferritina e a aterosclerose carotídea, na qual níveis mais elevados de ferritina sérica estavam associados a maiores razões de chance para a prevalência de placa de carótida. Os pesquisadores concluíram que “Nosso estudo identificou uma relação entre os níveis de ferritina sérica e aterosclerose carotídea que foi potenciada pelo colesterol LDL. Esta relação adiciona apoio à hipótese de uma ligação entre o ferro e a doença cardiovascular. (Nota do Health-e-Iron: Figuras 1 e 2 do estudo acima aparecem abaixo)

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Nesta revisão de 2007, o autor resumiu as evidências que levaram à sua declaração, “É claro que o dano oxidativo contribui para muitas das doenças do envelhecimento, tais como aterosclerose, doença de Alzheimer, doenças de Parkinson, diabetes, doenças de inflamação, doenças de fibrose, doenças de autoimunidade, e assim por diante. É igualmente claro que tanto o ferro como o cobre podem contribuir para o excesso de produção de espécies reativas de oxigênio prejudiciais através da química de Fenton. Aqui, examinamos as evidências de que os níveis "normais" de ferro e cobre contribuem para várias doenças do envelhecimento.

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Neste estudo de 1994 dessa grande coorte na Áustria, o risco de risco de aterosclerose carotídea aumentou de forma dose-resposta com o aumento da ferritina. Em uma análise ajustando para idade, sexo e todos os principais marcadores de risco vascular, “ferritina surgiu como um dos mais fortes indicadores de doença da artéria carótida em ambos os sexos (40 a 59 anos; odds ratio, 1,54 por 100 ng / mL; P <0,001).Notavelmente, não houve aumento significativo entre os maiores de 60 anos. Os pesquisadores concluíram "O presente estudo sugere um possível papel do ferro no corpo . (Nota do Health-e-Iron: Tabelas 2 e 3 do estudo acima aparecem abaixo)


“Odds ratios para aumento em 1 SD (desvio padrão) da unidade de determinadas variáveis, coeficientes de regressão logística (LRC) e intervalos de confiança de 95% (95% Cl) foram derivados da análise de regressão logística multivariada. BP indica pressão de madeira; GOF P, valor de probabilidade para o teste de ajuste do ajuste de Hosmer-Lemeshow. ”



(5), gráficos e slides de ensino

Em um relatório de 1997 da coorte austríaca acima descrita, os pesquisadores quantificaram a associação de aterosclerose e peroxidação lipídica. Os pesquisadores relataram, “Alterações nos estoques de ferro durante o período de acompanhamento modificaram o risco de aterosclerose, em que um abaixamento era benéfico e o acúmulo adicional de ferro exercia efeitos desfavoráveis. E eles concluíram:O presente estudo forneceu fortes evidências epidemiológicas para o papel das reservas de ferro na aterogênese precoce e sugere a promoção da peroxidação lipídica como o principal mecanismo patogênico subjacente. (Nota do Health-e-Iron: Figuras 1 E 3 do estudo acima aparecem abaixo)

figura 1. Riscos padronizados de regressão bruta da aterosclerose incidente (1990 a 1995) de acordo com os quintis de ferritina. A figura documenta a relação dose-resposta entre as medidas de ferritina e o risco de aterogênese precoce. n = 476.

Figura 3. Incidência de aterosclerose carotídea em população de 40 a 59 anos por sexo, estado menopausal e concentrações de ferritina. As taxas de incidência específicas por idade foram calculadas para estratos de 5 anos, assumindo taxas iguais em toda essa faixa etária limitada. Para fins de comparação, as taxas apresentadas foram padronizadas para a estrutura etária dos homens (40 a 59 anos) em nossa pesquisa e expressos como eventos por 100 pessoas-ano (densidade de incidência). O ponto de corte para ferritina (50 µg / L) corresponde ao percentil 33 nos homens.

(6)

Este foi um estudo relatado em 2012 realizado na Índia. O objetivo dos pesquisadores foi “estudar a relação da ferritina sérica com o infarto agudo do miocárdio (AMI) na análise univariada e multivariada e para avaliar a relação entre ferritina sérica elevada e fatores de risco convencionais estabelecidos. ”Este foi um estudo“ caso-controle ”hospitalar de 75 casos de IAM, 75 anos e igual número de idade e sexo. controles combinados sem ter AMI na faixa etária de 30 a 70 anos. ”“Os níveis médios de ferritina sérica foram significativamente maiores nos casos (220 μg / l) do que controles(155 μg / l) (P ≤ 0,0001. Na análise univariada, além de ferritina> 200 μg / L (odds ratio (OU) 6,71, Intervalo de confiança de 95% (CI) = 3,22-12,89, P <0,05), diabetes (OR = 7,68, IC 95% = 2,95-19,13, P <0,05), hipertensão (HTN) (OR = 2,36, IC 95% = 1,02-5,14, P <0,05) lipoproteína de alta densidade (HDL) <35 mg / dL (OR = 11,9, IC95% = 2,66-52,57, P <0,05) e fumar (OR = 2,17, IC 95% = 1,12-3,87, p <0,05) foram encontrados para ser significativamente associado com AMI. Após o controle de todos os fatores de risco convencionais, na análise de regressão logística múltipla, a alta ferritina foi significativamente associada ao IAM.. (OR ajustado = 5,72IC 95% = 2,16-15,17, P <0,001). Ferritina sérica foi significativamente maior em diabéticos que não diabéticos (P <0,01). ”Os pesquisadores concluíram,“Ferritina sérica elevada é forte e independentemente associada ao IAM. (Nota do Health-e-Iron: Figura 1 deste estudo aparece abaixo)

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Este é um grande estudo de homens principalmente pré-formados na Coréia e relatado em 2012. Os pesquisadores observaram, “As concentrações de ferritina são freqüentemente aumentadas em pacientes com síndrome metabólica e diabetes mellitus tipo 2, mas poucos relatos examinaram as associações entre ferritina e aterosclerose. Nós investigamos se qualquer relação entre ferritina e escore de cálcio coronariano (CACS)> 0 (como marcador de aterosclerose) era independente de potenciais confundidores, como capacidade de ligação de ferro (transferrina), inflamação de baixo grau e fatores de risco cardiovascular. “Os dados foram analisados ​​a partir de uma coorte ocupacional sul-coreana de 12.033 homens que foram submetidos a uma estimativa de tomografia computadorizada cardíaca do CACS e a medidas de múltiplos fatores de risco cardiovascular. Mil trezentos e quinze dos 12.033 (11,2%) sujeitos tinham um CACS> 0. Para pessoas com um CACS> 0, mediana (intervalo interquartílico) concentração de ferritina foi de 196,8 (136.3-291.9) comparado com 182,2 (128,1-253,6) em pessoas com um CACS = 0; P <0,001. No quartil de ferritina mais elevado, 14,7% (442/3008) dos indivíduos tinham um ECC> 0 em comparação com 9,7% (292/3010) no quartil mais baixo (P <0,0001). Com o aumento dos quartis de ferritina, também houve maior proporção de pessoas com diabetes mellitus (P <0,0001), hipertensão (P <0,0001), doença coronariana (P = 0,003) e um Escore de Risco de Framingham> 10% (P <0,0001). Na modelagem de regressão logística com CACS> 0 como resultado, a ferritina, mas não a transferrina, foi independentemente associada com ECAC> 0 (odds ratio para maior quartil versus quartil inferior, 1,66 (IC 95%, 1,3-1,98); P = 0,0001). ”Os pesquisadores concluíram,“Concentrações aumentadas de ferritina estão associadas à presença de um marcador de aterosclerose coronária precoce, independentemente dos fatores de risco cardiovasculares tradicionais, incluindo o escore de risco de Framingham, transferrina, doença vascular preexistente, diabetes mellitus, fatores da síndrome metabólica, inflamação de baixo grau.

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Em um estudo de subgrupo de um grande estudo randomizado que testou a redução de ferro por flebotomia em um total de 1.227 pacientes (principalmente homens) com doença arterial periférica (DAP), os pesquisadores analisaram os resultados da redução de ferro no contexto de uma série de marcadores inflamatórios na coorte de 100 pacientes de Nevada. Os resultados relatados mostraramOs níveis médios médios de ferritina de acompanhamento foram maiores em 23 participantes que morreram (132,5 ng / mL…) vs 77 sobreviventes (83,6 ng / mL…). Os níveis de ferritina se correlacionaram (Pearson) com os níveis médios … e os níveis … durante o estudo. ”Os pesquisadores concluíram,“Estes dados demonstram correlações estatísticas entre os níveis de ferritina, biomarcadores inflamatórios, e mortalidade neste subgrupo de pacientes com DAP.

(9)

Os pesquisadores neste estudo de laboratório de 2010 investigaram o processo molecular envolvendo a interação entre hemoglobina e lesões e relataram, "A cisão oxidativa do heme leva à liberação de ferro e um processo de avanço da oxidação lipídica da placa de ferro. ” Os pesquisadores concluíram que “O interior das lesões ateromatosas avançadas é um ambiente pró-oxidante no qual os eritrócitos , a hemoglobina é oxidada em ferri- e , e liberado heme e ferro promovem mais oxidação de lipídios. (Health-e-Iron note: a imagem abaixo é uma das várias mostradas em Figura 3 deste artigo)

"Figura 3. O heme com ateroma lipídico aumenta a peroxidação lipídica e as reações subseqüentes das células endoteliais. Lipídios de lesões ateromatosas (n = 9) ou controles (n = 9) foram tratados com heme … ”


Nota Health-e-Iron: os processos descritos acima são descritos em mais detalhes nos artigos 10-13 abaixo

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Heme, heme oxigenase e ferritina: como o endotélio vascular sobrevive (e morre) em um ambiente rico em ferrot (12)

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Os pesquisadores deste artigo de 2002 descrevem como as descobertas de seu grupo e de outros, "mostraram que o metabolismo extracelular catalisado pela GGT da GSH (glutationa) conduz, na presença de ferro, à geração de espécies reativas de oxigênio (ROS). E essa "Os resultados obtidos demonstram que o sistema GGT / GSH / ferro oxida membranas de eritrócitos isoladas. ”Os pesquisadores concluíram que“A produção de ROS mediada por GGT é capaz de oxidar e assim perturba suas funções. (veja também nossa página da biblioteca em)


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Com base em um estudo de 437 pacientes coronarianos consecutivos (CHD na França, os pesquisadores descobriram que havia uma relação significativa entre a ingestão de álcool / etanol e os níveis séricos de ferro, ferritina e GGT em pacientes com doença coronariana. A equipe de pesquisa concluiu:Os dados disponíveis que mostram relações positivas entre o consumo de etanol no vinho e as concentrações séricas de ferritina e ferro em pacientes com doença coronariana tendem a refutar a hipótese de que o consumo de etanol no vinho pode diminuir os estoques de ferro e, portanto, o risco de doença coronariana..

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Nesta revisão de 2009 por um especialista notável no campo da homeostase do ferro em humanos, o papel da retenção de ferro nos macrófagos e a associação de placa arterial e ferritina com o risco de desenvolvimento da doença e eventos cardiovasculares. O autor descreve descobertas que a redução de ferro reduz o tamanho da lesão e a instabilidade da placa. O autor conclui:Os achados revisados ​​apóiam o conceito de que o ferro da placa arterial é um fator de risco modificável para a aterogênese.

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Este estudo de 2011 da Universidade de Tulane baseou-se na observação de que, "Ferro catalítico, que tem sido associado a essas doenças crônicas, pode ser uma das ligações entre a obesidade e esses diversos distúrbios multifatoriais. Os pesquisadores desta pesquisa demonstram que a obesidade e a relação cintura-quadril contribuem para o estresse oxidativo que pode ser medido no ferro catalítico urinário. A equipe de pesquisadores relatou que “Os resultados do nosso estudo demonstram que a obesidade e a relação cintura-quadril estão associadas ao aumento de ferro catalítico urinário, que pode ser um marcador útil de estresse oxidativo. (Health-e-Iron note: a tabela abaixo deste artigo demonstra achados consistentes com a correlação do excesso de ferro com obesidade e fatores de risco relacionados à obesidade. Observe também que as relações também são consistentes com status étnico, gênero e menopausa bem estabelecidos. diferenças de risco para a saúde)


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Neste estudo da República Tcheca, os pesquisadores avaliaram a relação entre a ferritina plasmática ea espessura da artéria carótida (medida por ultra-som) em 72 homens saudáveis. A equipe de pesquisa concluiu "Nosso estudo mostrou uma associação clara de estoques de ferro corporais expressos pela concentração plasmática de receptor de transferrina circulante à razão de concentração de ferritina plasmática com aterosclerose carotídea assintomática.

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Os pesquisadores neste estudo de 1992, “…testaram a hipótese de que altas concentrações de ferritina sérica e alta ingestão dietética de ferro estão associadas a um excesso de risco de infarto agudo do miocárdio. ” Em um grupo aleatoriamente selecionado de 1.931 homens finlandeses de 42, 48, 54 ou 60 anos de idade, sem sintomas de doença coronariana, que foram estudados durante um período de três anos, os pesquisadores descobriram que, “… homens com ferritina sérica maior ou igual a 200 ng / mL apresentavam 2,2 (IC 95%, 1,2-4,0; p menor que 0,01) risco ajustado pelo fator de risco de infarto agudo do miocárdio em comparação com homens com ferritina sérica mais baixa. ”Os pesquisadores concluíram.”Nossos dados sugerem que um alto nível de ferro armazenado, avaliado pela elevação da concentração sérica de ferritina, é um fator de risco para doença coronariana.. (Nota do Health-e-Iron: Figura 2 E 3 do estudo acima aparecem abaixo)


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Os pesquisadores deste estudo de 2009 no Paquistão foram baseados em descobertas anteriores que demonstraram que “O estresse oxidativo é caracterizado por um aumento na concentração de radicais livres de oxigênio que podem causar uma lesão celular crítica ou até mesmo irreversível.Os pesquisadores mediram o ferro sérico, capacidade de ligação de ferro, saturação de transferrina, ferritina e estresse oxidativo em 140 pacientes coronariopatas e compararam os resultados a essas medidas em 100 indivíduos saudáveis. “…ferro, saturação de transferrina e ferritina foram significativamente aumentados em pacientes com doença coronariana quando comparados com controles saudáveis ​​normais. ”Os pesquisadores concluíram,“…é sugerido por este estudo que os níveis de e marcadores bioquímicos de reservas de ferro no corpo podem ser usados ​​como uma ferramenta de investigação precoce para avaliar o estresse oxidativo na doença coronariana.

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Este estudo de 2009 foi relatado nos EUA. Os pesquisadores notaram, “Adiposidade centralizada, resistência à insulinae excesso de ferro, e estresse oxidativo elevado colocar mulheres na pós-menopausa em risco de doença cardiovascular aterosclerótica (CVD). O objetivo deste estudo foi determinar a relação entre excesso de ferro, estresse oxidativo e massa gorda centralizada em mulheres saudáveis ​​na pós-menopausa. ” "A análise de regressão múltipla foi utilizada para determinar os fatores de risco para DCV que contribuíram para o estresse oxidativo e massa gorda centralizada (cintura + quadril / coxa = razão AndGynFM)." Os pesquisadores analisaram a ingestão diária de nutrientes e numerosos marcadores químicos relacionados ao risco conhecido de DCV e estresse oxidativo, incluindo ferritina sérica. ”Análises de regressão múltipla com seleção reversa foram usadas para determinar os fatores de risco de DCV que contribuíram para estresse oxidativo e massa gorda centralizada nestes pacientes. mulheres pós-menopáusicas saudáveis. ” Após a análise ou os dados, os pesquisadores concluíram:Nós demonstramos uma associação entre estresse oxidativo, status de ferro, lípidos, resistência a insulina, e adiposidade centralizada. O status de ferro foi positivamente associado à adiposidade centralizada, possivelmente mediando a resistência à insulina ou o estresse oxidativo nessas mulheres pós-menopausadas.

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Neste estudo da Índia, “Cento e setenta e cinco sujeitos consecutivos abaixo de 60 anos de idade foram examinados; eles foram então divididos em três grupos: um com doença arterial coronariana, outro sem doença arterial coronariana e um grupo controle saudável." E eles relataram "Estresse oxidativo foi maior em fumantes com doença arterial coronariana (3,11 +/- 0,79 mmol / ml) em comparação com hipertensos (2,69 +/- 0,20 mmol / nl) diabéticos não insulino-dependentes (2,78 +/- 0,19 mmol / ml). ” Os pesquisadores descobriram que, "Ferro sérico e capacidade total de ligação de ferro não foram significativamente diferentes em sujeitos propensos ao risco. No entanto, entre todos os sujeitos propensos ao risco, os fumantes com doença arterial coronariana apresentaram maiores níveis séricos de ferro e diminuição do capacitode ligação ao ferro.y.

(23)

Neste estudo sérvio de 2007 conduzido entre 188 indivíduos com doença coronariana e 197 controles, foram medidos os parâmetros do estado de estresse oxidativo, os marcadores de inflamação e os parâmetros de status lipídico. Em relação aos controles, maiores medidas pró-oxidantes e menores medidas antioxidantes foram observadas em pacientes com doença coronariana. Os pesquisadores concluíram que “A relação entre os parâmetros do estresse oxidativo e as espécies inflamatórias sugere seu forte envolvimento mútuo no desenvolvimento da aterosclerose que leva à progressão da doença arterial coronariana.

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Esta revisão de 2011 observa, “Perda de homeostase redução-oxidação (redox) e geração de excesso de radicais livres de oxigênio desempenham importante papel na patogênese do diabetes, hipertensão, e consequente doença cardiovascular. Espécies reativas de oxigênio são parte integrante da rotina em mecanismos fisiológicos. No entanto, a perda da homeostase redox contribui para as vias pró-inflamatórias e profibróticas que promovem prejuízos na sinalização metabólica da insulina., redução da vasorrelaxação mediada pelo endotélio, e anormalidades estruturais e funcionais cardiovasculares e renais associadas. O controle redox da função metabólica é um processo dinâmico com processos reversíveis pró e anti-radicais livres.. O ferro lábil é necessário para a catálise do ânion superóxido, peróxido de hidrogênio, e a geração do radical hidroxila prejudicial. Hipóxia aguda e dano celular no tecido cardiovascular liberam maiores quantidades de ferro citosólico e extracelular que é pouco ligado; portanto, grandes aumentos na geração de radicais livres de oxigênio são possíveis, causando dano tecidual. A compreensão do ferro e o desequilíbrio da homeostase redox dentro da vasculatura é integral na hipertensão e na progressão da desregulação metabólica que contribui para a resistência à insulina, disfunção endotelial, e doença cardiovascular e renal.

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Esta revisão de 2012 por dois dos autores do artigo descrito acima observou, “O excesso de adiposidade visceral contribui para a ativação inadequada do sistema renina-angiotensina-aldosterona, apesar de um estado de expansão de volume e de retenção de sal que contribui para elevações subclínicas dos mecanismos pró-oxidantes. Esses efeitos adversos são mediados pelo excesso de geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e pela diminuição dos mecanismos de defesa antioxidante.. Tecido em excesso (isto é, músculo esquelético, fígado, coração) radicais livres de oxigênio contribuem para prejuízos nas vias metabólicas de sinalização dependentes de insulina que regulam a utilização da glicose/eliminação e sensibilidade à insulina sistémica. A geração de ROS é necessária para sinalização celular normal e respostas fisiológicas. É uma perda da homeostase redox que resulta em um ambiente pró-inflamatório / profibrótico que promove prejuízos na sinalização metabólica da insulina, redução do vasorelaxamento mediada pelo endotélio e anormalidades estruturais e funcionais cardiovasculares e renais associadas. Esses processos mal-adaptativos são cada vez mais reconhecidos como importantes na progressão da hipertensão no fenótipo cardiorrenal metabólico. Há evidências crescentes de suporte a um papel crítico para a sinalização da Ang II através das ações da AT (1) R e aldosterona através da RM em conjunto com uma função endotelial alterada, mediada por redox, cardíaca e renal nesse fenótipo metabólico. Existem dados clínicos emergentes que indicam que as terapias que visam o sistema renina angiotensina-aldosterona (RAAS) também atenua o estresse oxidativo, e melhorar endotelial, funções cardíacas e renais, que coletivamente contribuem para reduções na hipertensão.

(26)

Este artigo publicado em 2006 foi baseado em pesquisas feitas na Espanha. Os autores observaram que, "altos níveis de reagentes da fase aguda da proteína C-reativa (PCR) e ferritina foram relatados para correlacionar com vários componentes da EM (síndrome metabólica)." Marcadores séricos e medidas antropométricas foram coletados de 598 pacientes obesos ou com sobrepeso. “Os níveis de PCR foram maiores entre os pacientes com obesidade central do que naqueles sem (5,8 vs 3,9 mg / l; P = 0,003), e maior entre aqueles com concentrações de glicose plasmática em jejum> ou = 110 mg / dl do que naqueles com concentrações mais baixas (7,4 vs 4,1 mg / l; P = 0,01). Os níveis de ferritina sérica foram maiores entre os pacientes com concentrações de triglicérides> ou = 150 mg / dl do que naqueles com níveis mais baixos (76,8 vs 40,1 ng / ml; P <0,001), e maior entre aqueles com concentrações de glicose plasmática em jejum> ou = 110 mg / dl do que naqueles com concentrações mais baixas (75,7 vs 41,7 ng / ml; P = 0,005). O número de critérios de EM satisfeitos aumentou com os níveis de PCR e ferritina. Pacientes com resistência à insulina também apresentaram maiores níveis de PCR e ferritina do que aqueles sem, 7,3 vs 4,3 mg / l para CRP (P = 0,032) e 124,5 vs 80,1 ng / ml para ferritina (P <0,001). Os autores concluíram que “A SM e a resistência à insulina estão associadas à elevação da PCR sérica e da ferritina. A avaliação da inflamação crônica subclínica em pacientes com SM e / ou resistência à insulina pela determinação desses marcadores pode auxiliar na sua avaliação como candidatos a uma intervenção agressiva contra fatores de risco cardiovasculares.. (Nota do Health-e-Iron: mesa 2 deste estudo está abaixo)

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Os pesquisadores desta pesquisa publicada em 2012, realizada na Coréia, “realizamos um estudo prospectivo para avaliar os efeitos longitudinais dos níveis basais de ferritina sérica sobre o desenvolvimento de SM. DESENHO E MÉTODOS DE PESQUISA Uma coorte de 18.022 homens coreanos saudáveis, que participaram de um programa de exame médico de saúde em 2005, foi seguido até 2010. A MetS foi definida de acordo com a declaração interina conjunta do Grupo de Trabalho da Federação Internacional de Diabetes sobre Epidemiologia e Prevenção. Modelos de riscos proporcionais de Cox foram realizados. RESULTADOS Durante 45.919,3 pessoas-anos de acompanhamento, 2.127 casos incidentes de SM foram desenvolvidos entre 2006 e 2010. Após o ajuste para múltiplas covariáveis, as taxas de risco (IC 95%) para a síndrome metabólica do incidente, comparando o segundo quintil ao quinto quintil dos níveis séricos de ferritina versus o primeiro quintil, foram 1,19. (0,98-1,45), 1,17 (0,96-1,43), 1,36 (1,12-1,65), e 1,66 (1,38-2,01), respectivamente (P para tendência <0,001). Estas associações foram evidentes nas análises de subgrupos clinicamente relevantes. CONCLUSÕES Níveis elevados de ferritina sérica foram independentemente associados ao desenvolvimento futuro de SM durante o período de seguimento de 5 anos.

(28)

O objetivo deste estudo relatado em 2012 do estudo da Coreia foi “investigar a relação entre os níveis séricos de ferritina e fatores de risco metabólicos em adultos jovens não-obesos coreanos”. “Analisamos a quarta Pesquisa Nacional Anual de Exame de Saúde e Nutrição da Coreia (KNHANES) em adultos jovens. (entre 19 e 39 anos), realizado entre 2007 e 2008. Um total de 1542 não obesos (índice de massa corporal (IMC) <25 kg / m (2) ) jovens adultos (684 homens e 858 mulheres) foram inscritos. Utilizando a pressão arterial e os níveis séricos de triglicerídeos, glicose plasmática e lipoproteína de alta densidade (HDL), o critério asiático para obesidade abdominal (circunferência da cintura ≥ 90 cm em homens ou ≥80 cm em mulheres) foi utilizado para identificar indivíduos com síndrome metabólica . ””A prevalência da síndrome metabólica foi de 4,1% para homens e 2,7% para mulheres. A alta glicemia de jejum e a prevalência da síndrome metabólica aumentaram progressivamente em três tercis diferentes de níveis de ferritina em homens. Contudo, níveis elevados de ferritina foram associados com triglicerídeos elevados, baixo colesterol HDL e síndrome metabólica em mulheres. Depois de ajuste para idade, fumar, consumo de álcool, Níveis de IMC e ALT, colesterol HDL baixo (OU 1 · 66, Intervalo de confiança de 95% (CI) 1 · 16-2 · 36) e a presença de síndrome metabólica (OU 3 · 87, 95% CI 1 · 34-11 · 2) foram independentemente associados com níveis elevados de ferritina sérica em mulheres jovens não obesas coreanas. ”Os pesquisadores concluíram,“Nossos resultados sugerem que níveis elevados de ferritina sérica podem ser empregados como um marcador de síndrome metabólica em mulheres adultas não obesas.

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Pesquisadores desta equipe de pesquisa 52 amostras de tecido carotídeo aterosclerótico e descobriram que receptores de transferrina altamente expressos (marcadores de importação de ferro) em macrófagos estavam significativamente associados com o desenvolvimento e a gravidade de placas carotídeas humanas, tabagismo e sintomas do paciente. Os pesquisadores sugeriram que “… Metabolismo patológico do ferro dos macrófagos pode contribuir para a vulnerabilidade do ateroma humano, fatores de risco estabelecidos e seus sintomas clínicos. (Health-e-Iron note: abaixo Figura 3 deste artigo demonstra TfR1 e ferritina em macrófagos em relação a placas ateroscleróticas carotídeas humanas)

Figura 3.“Tanto o TfR1 quanto a ferritina em macrófagos foram significativamente relacionados ao desenvolvimento de placas ateroscleróticas carotídeas humanas. (A – C) Localização da expressão de TfR1 em lesões tipo 1 (A), tipo 2 (B) e tipo 3 (C). (D – F) A análise imunohistoquímica quantitativa de TfR1 (D), ferritina (E) e CD68 (F) mostrou que, comparada às placas do tipo 1 (n = 8), tipo 2 (n = 9) e tipo 3 (n ¼ 19) as placas contêm níveis mais elevados de TfR1, ferritina e macrófagos. * P, 0,05 e ** P, 0,01 versus placas do tipo 1 (Barras ¼100 µm) .. ”

(30)

(Health-e-Iron note: Similar ao artigo acima relacionado aos marcadores de importação de ferro, este artigo e as imagens abaixo descrevem e descrevem a atividade aumentada da GGT na placa aterosclerótica. A atividade da GGT tem se mostrado integral na formação de catalisadores de ferro espécies reativas de oxigênio e peroxidação lipídica). "Durante a última década, evidências crescentes mostraram que a gama-glutamil transpeptidase (GGT) sérica é um marcador prognóstico independente para morte cardíaca e reinfarto, tanto em populações não selecionadas quanto em pacientes com doença arterial coronariana. Evidências clínicas e epidemiológicas indicam que o valor prognóstico da GGT é amplamente independente de outros fatores de risco para doenças cardiovasculares e consumo de álcool.. A atividade catalítica do GGT, que está presente na superfície das membranas celulares e no soro, é responsável pelo catabolismo extracelular da glutationa antioxidante. Verificou-se que a cisteinilglicina derivada da hidrólise da glutationa realizada por GGT desencadeia a produção dependente de ferro de espécies reativas de oxigênio, bem como a oxidação de lipoproteínas de baixa densidade in vitro. A localização da GGT dentro da placa coronária (Figura) fornece uma base patológica para a hipótese de uma participação direta da GGT na oxidação da lipoproteína de baixa densidade dentro da placa e na aterogênese e progressão da doença arterial coronariana.

Demonstração histoquímica e imuno-histoquímica da atividade da enzima GGT em uma seção congelada de ateroma coronariano de endoarteriectomia in vivo. … Uma forte atividade GGT (a mancha vermelha) está seletivamente presente na correspondência do núcleo do ateroma, enquanto a capa fibrosa se mancha negativamente (A, ampliação 20). A identificação da enzima foi confirmada imunohistoquimicamente utilizando um anticorpo policlonal dirigido contra a cadeia pesada da GGT humana, que marcou a mesma parte do ateroma (B e C, aumento 40 e 10, respectivamente). A imunocolorao homogea de culas espumosas contendo lidos oxidados pelo anticorpo evidente no aumento superior (B). Para confirmar a localização da atividade GGT, outra seção do mesmo espécime foi imunocorada com um anticorpo direcionado contra células CD 68 (ou seja, macrófagos), identificando seletivamente células espumosas (D e E, aumento 10 e 40, respectivamente).

(31)

Como no estudo diretamente acima, em 2007, este grupo de investigadores italianos estudou 38 lesões ateroscleróticas. Os pesquisadores descobriram que a ferritina sérica estava diretamente relacionada à placa. Eles também observaram uma relação significativa entre uma forma catalítica de marcadores de ferro de oxidação. A conclusão da pesquisa afirmava:Esses dados sugerem um papel para o ferro catalítico na oxidação da placa aterosclerótica e na gravidade da aterosclerose, que parece de fato associada à carga oxidante da placa..

s (32)

Esta é uma revisão abrangente da literatura científica sobre o tema do ferro, estresse oxidativo e doenças degenerativas. O autor concluiu:No geral, argumentamos, sintetizando uma literatura amplamente dispersa, que o papel de mal o ferro tem sido bastante subvalorizado no passado, e que, em combinação com o peróxido e o superóxido, sua atividade sustenta o comportamento de muitos processos fisiológicos que se degradam com o tempo. (Nota do Health-e-Iron: Figuras 5 e 6 deste artigo aparecem abaixo)

(33)

O objetivo deste estudo de 2009 foi “… examinar a associação de ferritina e saturação de transferrina com DAP”. Nesta grande amostra nacionalmente representativa de homens e mulheres na pós-menopausa que participaram da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição de 1999-2002 (NHANES), a investigadores determinaram, "A razão de chances ajustada multivariada … para PAD associada a um aumento de duas vezes na ferritina sérica e saturação de transferrina foram 1,18 e 1,45 respectivamente, para homens e 1,04 e 1,55 respectivamente, para mulheres. Os pesquisadores concluíram: “…encontramos uma modesta associação de saturação de ferritina e transferrina com doença arterial periférica, particularmente entre aqueles com níveis elevados de colesterol. (Nota do Health-e-Iron: mesa 2 deste estudo aparece abaixo)

(34)

Em 2011, o estudo de duas populações dinamarquesas, totalizando 45.159 indivíduos, indivíduos com saturação de transferrina igual ou acima de 50% foram comparados com sujeitos com menor saturação de transferrina. “Ajustado multifatorialmente razões de risco para mortalidade total para TS≥50% vs <50% foram 1,4 (IC95% 1,2-1,6; P <0,001) no geral, 1,3 (1,1-1,6; P = 0,003) nos homens e 1,5 (1,1-2,0; P = 0,005) nas mulheresOs resultados foram semelhantes se os dois estudos foram considerados separadamente. Um aumento gradual do risco de mortalidade total foi observado para o aumento gradual dos níveis de TS (log-rank P<0.0001), with the highest risk conferred by TS≥80% vs TS<20% with a hazard ratio of 2.2 (1.4-3.3; P<0.001). The population-attributable risk for total mortality in the combined studies in individuals with TS≥50% vs <50% was 0.8%. In metaanalysis, the odds ratio for total mortality for TS≥50% vs <50% was 1.3 (1.2-1.5; P<0.001) under the fixed-effects model.” The researchers concluded, “Individuals in the general population with TS≥50% vs <50% have an increased risk of premature death.” (Health-e-Iron note: Figures 2 & 3 from the study above appear below)

(35)

In this 2012 Korean study 752 consecutive patients with acute ischaemic stroke within 24 hours after a vascular event were enrolled. “After adjustment for confounding variables, multivariate analysis showed that a high ferritin level remained an independent predictor of HT (hemorrhagic transformation) in the patients with acute ischaemic stroke (P < 0.001).” The researchers concluded, “This study suggests that a high ferritin level is an important predictor of (HT) parenchymal hematoma, and symptomatic hematoma in patients with acute ischaemic stroke.Lowering the ferritin level with iron-modifying agents or using free radical scavengers could be helpful to prevent HT in ischaemic stroke.”

(36)

In a 2007 study in Germany, a total of 134 consecutive patients treated with intravenous  were prospectively studied in four centers. “Serum ferritin levels were determined at baseline, 24 and 72 hours after treatment.”  The investigators concluded, “Increased body iron stores are associated with poor outcome, symptomatic hemorrhagic transformation, and severe edema in patients treated with tissue plasminogen activator after ischemic stroke. These findings suggest that iron overload may offset the beneficial effect of thrombolytic therapies.” (Health-e-Iron note; Figure 2 & 3 e Table 2 from this paper appear below)


Figure 1. Distribution of mRS scores at day 90 by serum ferritin levels categorized in quartiles. The size of the color bars indicates the proportion of patients with a particular score for each ferritin quartile (Q). Ferritin levels for the first Q, 17 ng/mL; second Q, 18 to 79 ng/mL; third Q, 80 to 208 ng/mL, fourth Q 208 ng/mL.

Reference categories are: serum ferritin levels ≤79 ng/mL, no early signs of brain infarction, and vertebrobasilar arterial territory. Age, time from onset of treatment, and baseline NIHSS are continuous. There were no patients with missing data.

Figure 2. Median values and interquartile range (bars) of serum ferritin concentrations at baseline and at 24 and 72 hours after intravenous t-PA bolus by outcome groups at day 90 ( (black diamond) = poor outcome; ● good outcome). Numbers indicate patients studied at each time.

(37)

In this 1998 Finnish study, Transferrin receptors (TfR) and ferritin assays were carried out for 99 men who had an acute myocardial infarction (AMI) during an average 6.4 years of follow-up and 98 control men. The researchers calculated the ration of transferrin receptors to ferritin following adjustment for the strongest AMI risk factors, indications of inflammation and alcohol intake. “…men in the lowest and second lowest thirds of the TfR/ferritin ratio had a 2.9-foldand 2.0-foldrisk of AMI compared with men in the highest third (P=.010 for trend). These data show an association between increased body iron stores and excess risk of AMI, confirming previous epidemiological findings.” (Health-e-Iron note: the chart from this study appears below)


(38)

In this 1994 Finnish study of an Icelandic population, “a randomly selected group (n = 2,036), men and women aged 25 to 74 years, were examined between June and September 1983.” “Total Iron Binding Capacity (TIBC) was found to be a strong independent negative risk factor in men …, whereas ferritinor other iron parameters had no significant predictive power.” And, the researchers concluded, Each increase in TIBC of 1 mumol/L was associated with a 5.1% decrease in the risk of myocardial infarction.” In this study, “higher iron binding capacity, which generally translates to decreased transferrin saturation, was a ‘strong negative risk factor’ for myocardial infarction.”


(39)

In this “letter to the editor,” the authors suggested that the role of elevated iron stores was not considered in the outcome of metabolic syndrome/ischemic stroke study reported in this journal. After citing several references, the authors concluding statement was, Therefore, high iron stores might be considered as an adjunctive risk factor for the development of ischemic stroke in persons with metabolic syndrome.”


(40)

This 2005 review by researchers from the Cleveland Clinic Foundation, suggests that, in line with many epidemiological studies, “…recent proteomics and molecular biology studies have shown that ferritin levels in arteries are increased in diseased tissues, which further supports the link of ferritin to coronary artery disease and myocardial infarction.”

(41)

In this 2003 study a significant correlation was found between ferritin expression and diseased coronary arteries. The authors concluded, “Our results provide in situ evidence consistent with the ‘iron hypothesis,‘ which proposes an association between excessive iron storage and a high risk of coronary artery disease (CAD). Contudo, it is also possible that the increased ferritin expression in diseased coronary arteries is a consequence, rather than a cause, of CAD.”(Health-e-Iron note: we believe substantial research published since the date of this report (2003) have refuted the investigator’s alternative interpretation of their finding. Figure 2 from this study appears below)

“Fig. 2. A: Western blot analysis of the ferritin light chain. The protein extracts used for 2-D gel analysis were analyzed using Western blot for ferritin and -actin expression. Normal coronary arteries are in lanes 1 to 7 (QW1 to QW7) and CAD coronary arteries are in lanes 8 to 17 (QW8 to QW17). CAD coronary arteries expressed high levels of ferritin compared with normal ones. B: significant association of increased expression of the ferritin light chain with CAD. The expression level of the ferritin light chain was calibrated by the corresponding -actin value from the same tissue. CAD coronary arteries expressed about 2-fold greater ferritin light chain than the normal ones (P = 0.01). C: mRNA expression of ferritin light chain in CAD (n 8) and normal (n = 7) coronary arteries. The vertical axis (y-axis) shows the mean fold change in ferritin light chain mRNA expression (mean ± SD). A repeated measures ANOVA F test yielded a P value of 0.013 on null hypothesis of no difference in gene expression between CAD and normal tissues, suggesting that CAD coronary arteries expressed less ferritin light chain mRNA than the normal ones.”

(42)

In this Turkish study CAD (coronary artery disease study) of 68 male patients with high cholesterol (HCL or hypercholesterolemia) and a control cohort of 52 individuals with normal cholesterol, who underwent coronary angiography, the researchers concluded that, “Our data suggest that increased iron stores are closely associated with a greater extent and severity of perfusion and functional abnormalities but not with the angiographic extent of CAD in patients with HCL. Enhanced iron-mediated oxidative stress and LDL peroxidation may contribute to the hypercholesterolemia-related endothelial dysfunction and cause further impairment of myocardial perfusion and wall motion.”

Iron status and its relationship with lipid peroxidation in patients with acute myocardial infarction (43)

The researchers in this 2001 study set out to “investigate iron status and its relationships with lipid peroxidation in patients with acute myocardial infarction (MI). Based on an analysis of the information gathered, the researchers concluded, There was an association of higher iron status with increased in patients with myocardial infarction.”

(44)

This was a 2003-reported study undertaken in India. The researchers noted that, “The relation of ferritin status to risk of AMI in Indian men, along with other established major risk factors like serum total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides has not been documented previously. The hypothesis that increased serum ferritin was related to increased chances of AMI along with the risk factors was tested.” This was a “case control study involving 145 men (100 cases and 45 healthy control subjects) in the age group of 30-70 years. Serum ferritin levels were estimated by using ELISA, and other risk factors by enzymatic methods.” “Increased serum ferritin levels significantly (p < 0.001) correlated with an increase of other risk factors in Indian male patients with AMI.” The researchers concluded, “Significant direct correlation between serum ferritin levels and risk of AMI was observed.”

(45)

This 1999 research was conducted through as “a nested, case-control study of 60 patients who had their first MI (myocardial infarction) and 112 age- and sex-matched control subjects embedded in the population-based cohort of the Rotterdam Study. The researchers determined that subjects with serum ferritin of 200 ng/mL, or greater, had an age and sex adjusted relative risk of 1.82 compared to that of those with lower serum ferritin. Risks in the highest third of the cohort were also significantly elevated for current and former smokers and those with high cholesterol. The researchers concluded, “In the presence of other risk factors, serum ferritin may adversely affect ischemic heart disease risk in the elderly.” (Health-e-Iron note: Figure 1 from the study above appears below)

(46)

This 2012-reported study is part of a 20-year investigation by the NIH, U.S. Department of Agriculture Food Surveys Research Group and others to measure health and nutrition in a low-income, inner-city Baltimore population. The stated objective of this study was to examine “the association of serum ferritin with CHD risk using the Framingham Heart Study’s 10-year risk algorithm.” “Ordinal logistic regression modelling was used to interpret risk. Proportional odds modelling assessed four divisions of ranked CHD risk (4, high; 3, increased; 2, slight; 1, minimal), separately by sex.” The subjects were “African-American and white participants (n 1823) from baseline of the Healthy Aging in Neighborhoods of Diversity across the Life Span (HANDLS) study, aged 30-64 years.” The results were: “For men, there was a 0·5 % increase in risk for every 10-unit rise in serum ferritin (pmol/l). Other significant predictors included increased BMI, white race, unemployment and C-reactive protein ≥9·5 mg/l. For women, there was a 5·1 % increase in risk per 10-unit rise in serum ferritin (pmol/l). Other significant predictors included increased BMI, lower education, unemployment and C-reactive protein ≥9·5 mg/l.” The investigators concluded, “Serum ferritin is a significant predictor of 10-year hard CHD risk for HANDLS study participants, a low-income, urban population. Serum ferritin, independent of elevated C-reactive protein, was associated with increased 10-year CHD risk for HANDLS participants…”

(46)

U.S. investigators analyzed data collected from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002 to examine the relation between elevated ferritin and Cardio Vascular (CVF) Fitness in relatively healthy young adult men aged 20 to 49 years. The investigators found evidence of  a trend to diminuiu cardio vascular fitness in participants with ferritin above 100 ng/mL that became significant, and increasingly so, for each 50ng/mL ferritin increment to and above 300 ng/mL. The investigators concluded, “…elevated ferritin levels, even those much lower than what is normally considered to be elevated, were associated with a decreased likelihood of having high cardiovascular fitness in young adult men.”

(48)

In this 2002 study reported in Japan the investigators tested young healthy men and women for markers of oxidative stress. “We tested the hypothesis that oxidative stress is greater in men than in women.” Baseline markers of oxidative stress were higher in men than in women. “after a baseline measurement, a randomly selected group of study subjects received 300 mg of vitamin E and 600 mg of vitamin C daily for 4 weeks before a second measurement was taken.” “Chronic administration of antioxidant vitamins resulted in significant reduction in oxidative stress in men.” “Supplementation of antioxidant vitamins for 4 weeks in men produced a significant reduction in TBARS and 8-iso-PGF2alpha by 34% (P<0.01) and 48% (P<0.05), respectively (all markers of oxidative stress).” The investigators concluded, “…whole-body ROS production is higher in healthy young men than in premenopausal women under ambulatory conditions… ”

(49)

This study from the Cleveland Clinic was reported in 2000. The researchers set out to “determine whether particular semen characteristics in various clinical diagnoses of infertility are associated with high oxidative stress and whether any group of infertile men is more likely to have high seminal oxidative stress.” The researches noted that “reactive oxygen species (ROS) play an important role in sperm physiological functions, but elevated levels of ROS or oxidative stress are related to male infertility.” “Measurement of sperm concentration, motilidade, morfologia, seminal ROS, and total antioxidant capacity (TAC) in patients seeking infertility treatment and controls. SETTING: Male infertility clinic of a tertiary care center. PATIENT(s): One hundred sixty-seven infertile patients and 19 controls.Intervention(s): None. MAIN OUTCOME MEASURE(s): Semen characteristics, seminal ROS, and TAC in samples from patients with various clinical diagnoses and controls. RESULT(s): Fifteen patients (9.0%) were Endtz positive and 152 (91.0%) Endtz negative. Sperm concentration, motility, and morphology were significantly reduced in all groups compared with the controls (P =.02), except in varicocele associated with infection group. Mean (+/-SD) ROS levels in patient groups ranged from 2.2 +/- 0.13 to 3.2 +/- 0.35, significantly higher than controls (1.3 +/- 0.3; P<.005). Patient groups had a significantly lower mean (+/-SD) TAC from 1014.75 +/- 79.22 to 1173.05 +/- 58.07 than controls (1653 +/- 115.28, P<.001), except in the vasectomy reversal group (1532.02 +/- 74.24). Sperm concentration was negatively correlated with ROS both overall and within all groups… ” The researchers concluded, “Irrespective of the clinical diagnosis and semen characteristics, the presence of seminal oxidative stress in infertile men suggests its role in the pathophysiology of infertility. Medical or surgical treatments for infertility in these men should include strategies to reduce oxidative stress.”

(50)

This was a study undertaken in Japan that was reported in 2012. The researchers, “investigated the relationship between dietary iron intake and mortality from cardiovascular disease (CVD) in a population-based sample of Japanese adults.Methods: The study cohort consisted of 58,615 healthy Japanese (23,083 men and 35,532 women), aged between 40 and 79 years, who had no history of stroke, coronary heart disease (CHD), or cancer at baseline.” “We documented 2690 (1343 men and 1347 women) deaths from CVD: 1227 (607 men and 620 women) deaths from total stroke, 651 from ischemic stroke (355 men and 296 women), 459 (196 men and 263 women) from hemorrhagic stroke, and 557 (311 men and 246 women) from CHD. Dietary intake of total iron was positively associated with mortality from total and ischemic stroke and total CVD in men. The multivariable hazard ratio for the highest versus the lowest quintile of total iron intake was 1.43 (95% CI, 1.02-2.00; P for trend = 0.009) for total stroke and 1.27 (1.01-1.58; 0.023) for total CVD in men. Dietary total iron intake was not associated with mortality from other endpoints in men, and was not associated with any endpoints in women.” The researchers concluded, “Dietary intake of total iron was positively associated with mortality from stroke and total CVD in Japanese men.”

(51)

In this 2012-reported study from the Czech Republic, the researchers noted, “Cardiovascular disease is a major cause of morbidity and mortality in young adults with end-stage renal disease (ESRD), but its basis is still not well understood. We therefore evaluated the determinants of atherosclerosis in children with ESRD. A total of 37 children with ESRD (with 31 who had undergone transplantation) were examined and compared to a control group comprising 22 healthy children. o common carotid intima-media thickness (CIMT) was measured by ultrasound as a marker of preclinical atherosclerosis. The association of CIMT with anthropometrical data, blood pressure, plasma lipid levels, and other biochemical parameters potentially related to cardiovascular disease was evaluated. Children with ESRD had significantly higher CIMT, pressão sanguínea, and levels of lipoprotein (a), uréia, creatinina, ferritina, homocysteine, and serum uric acid as well as significantly lower values of apolipoprotein A. The atherogenic index of plasma (log(triglicerídeos/HDL cholesterol)) was also higher in patients with ESRD; however, this difference reached only borderline significance. In addition, a negative correlation was found between CIMT and serum albumin and bilirubin in the ESRD group, and this correlation was independent of age and body mass index. In the control group, a significant positive correlation was observed between CIMT and ferritin levels. Factors other than traditional cardiovascular properties, such as the anti-oxidative capacity of circulating blood, may be of importance during the early stages of atherosclerosis in children with end-stage renal disease.

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