IJZER: DIABETES, METABOLISCH SYNDROOM, LEVERSZIEKTEN, OXIDATIEVE STRESS EN MORTALITEIT

[ad_1]

Insulineresistentie: ijzer, GGT en oxidatieve stress

Net als op andere Science Library-pagina's presenteren we geen langdurig verhaal over elk aangetast lichaamssysteem of ziekte, maar geven we in plaats daarvan kort de meest relevante take-home-punten en / of onderzoeksconclusies van elk onderzoek. Artikeltitels zijn gekoppeld aan abstracts die zijn gearchiveerd in de Amerikaanse National Library of Science. Onze Iron Science Library-pagina's bevatten:

(1)

De volledige tekst van dit artikel uit 2007 geeft een goed en uitgebreid overzicht van de rol van ijzer bij diabetes. De auteurs introduceren hun discussie als volgt: "In deze review bespreken we de rol weefselijzer en verhoogde ijzeropslag in het lichaam spelen bij het veroorzaken van type 2 diabetes en de pathogenese van zijn belangrijke complicaties, in het bijzonder diabetische nefropathie en cardiovasculaire ziekte (CVD). Bovendien benadrukken we dat ijzerstapeling geen voorwaarde is voor ijzer om diabetes of de complicaties ervan te bemiddelen. Belangrijk in zijn is de beschikbaarheid van zogenaamd katalytisch ijzer of ijzer dat beschikbaar is om deel te nemen aan reacties op vrije radicalen.”(Health-e-Iron opmerking; Figuur 1 van deze beoordeling verschijnt hieronder)

Figuur 1-Pathogene pathways voor ijzer bij de inductie van diabetes.

(2)

Deze volledige tekstcommentaar in 2007 op de bovenstaande beoordeling voegt een belangrijk perspectief toe aan deze discussie. Deze onderzoeksgroep bestudeerde 2.499 individuen en bevestigde dat in een bereik van laag tot matig en verhoogd ferritine (15 – 400 ng / ml). Ze rapporteerden dat zowel verminderde leveringsglucose (IFG) als diabetes kwamen significant vaker voor wanneer GGT verhoogd was (met name boven 36 I / U)(Health-e-iron note: de bevindingen van de auteurs werden als volgt beschreven in dit fragment uit hun volledige tekst 🙂

Hoewel de prevalentie van ferritine-kwartielen gestaag toenam over IFG / diabetescategorieën (variërend van 17 tot 27% voor IFG en van 4 tot 8% voor diabetes; P <0,0001), deze prevalenties werden opmerkelijk gevarieerd door GGT kwartielen. Naarmate GGT toenam, namen de prevalenties van ferritine-kwartielen over IFG / diabetescategorieën toe (P <0,001 voor interactie). Binnen het laagste GGT-kwartiel waren ferritine-kwartielen bijvoorbeeld niet geassocieerd met IFG (variërend van 12.7 naar 14,5%) of diabetes (van 1.2 naar 1,5%) in tegenstelling tot het hoogste GGT-kwartiel, waarbij de prevalentiecijfers varieerden van 19,2 tot 28,3% voor IFG en van 9,4 tot 13,5% voor diabetes (P <0,01). Deze resultaten bleven significant, zelfs na correctie voor geslacht, leeftijd, lipiden en hs-CRP.”

(3)

In dit onderzoek dat in 2010 uit China werd gerapporteerd, vielen de onderzoekers uit "om de relatie tussen gamma-glutamyltransferase en ferritine te onderzoeken, en hun interactie op het risico van type 2 diabetes. "" In totaal werden 436 mannen en 588 vrouwen aangeworven. Volgens niveaus van GGT en ferritine, ze waren verdeeld in drie groepen in elk geslacht van elke geologische locatie (stedelijk of landelijk), dat wil zeggen, Groep 1 (zowel mediaanwaarden van GGT als van ferritine <), Groep 2 (alleen mediane waarden voor GGT of ferritine ≥), en groep 3 (zowel mediaanwaarden van GGT als van ferritine ≥). Odds ratio's voor T2D in groep 2-3 vergeleken met groep 1 werden geanalyseerd door meerdere logistische regressies. De resultaten toonden "(1) De prevalentie van glucose-afwijkingen nam toe bij de drie groepen vrouwelijke proefpersonen. Overeenkomstig,MDA-niveaus (een lipide peroxidatieproduct) waren ook hoger in groep 3 dan andere groepen. (2) GGT en ferritine waren gecorreleerd met elkaar na controle voor BMI. (3) Het T2D-risico was hoger in groep 3 dan dat in groep 1 bij vrouwelijke proefpersonen, die onafhankelijk was van leeftijd, BMI, en T2D-familiegeschiedenis. De onderzoekers concludeerden: "GGT en ferritine waren gecorreleerd met elkaar, en had synergistisch effect op het risico van T2D bij vrouwen. Het mechanisme kan betrokken zijn bij verhoogde oxidatieve stress.” (Health-e-Iron opmerking: zoals in het onderzoek gerapporteerd in het vorige artikel, voor vrouwen met zowel ferritine en GGT boven mediaanwaarden, en na correctie voor algemeen bekende diabetes risicofactoren, het risico op diabetes was groter dan bij vrouwen die alleen ferritine of GGT boven de mediaan hadden, en significant groter dan die met noch ferritine noch GGT boven de mediaan. Het grootste deel van het onderzoek op de rest van deze pagina en in onze andere Science Library-pagina's is gericht op de onafhankelijke voorspellende waarde van ferritine of GGT in relatie tot diabetes, hartaandoeningen en andere ouderdomsziekten. Zoals in het geval van deze studie en degene die eraan voorafging, de voorspellende waarde en oxidatieve stress is verhoogd wanneer zowel ferritine als GGT zich bevinden op het niveau van de hoogste norm van geslacht en leeftijdsgematchte populaties.)

Oxidatieve stress bij diabetes mellitus (niet abstract) (4)

(Opmerking over gezondheid en ijzer: we hebben dit manuscript uit 2008 uit Egypte opgenomen dat oxidatieve stressmarkers beschrijft die werden gevonden in de studie van 95 proefpersonen die gezond waren (n = 20), hadden type 1 (n = 30) of type 2 ( n = 45) diabetes.)

"Het verhoogde niveau van geglycosyleerd hemoglobine werd waargenomen bij de diabetische patiënten en deze toename is rechtevenredig met het bloedglucoseniveau. Dit suggereert de toename van oxidatieve stress als gevolg van hyperglycemie. ""Verminderde glutathion speelt normaal gesproken de rol van een intracellulaire radicaalvanger… ""Een duidelijk verlaagd niveau van verlaagd glutathion wordt gemeld in het plasma van diabetische patiënten. "De auteur concludeerde:"Diabetische patiënten ondergaan een belangrijke oxidatieve stress in vergelijking met controle. Oxidatieve stress is relatief laag in NIDDM (niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus) in vergelijking met IDDM suggereren metabolische verschillen tussen de twee soorten diabetes. Methemoglobine is een belangrijke graadmeter voor oxidatieve stress bij diabetespatiënten. De biofysische parameters zoals elektrische geleidbaarheid, hemoglobinederivaten en auto-oxidatiesnelheid van het hemoglobinemolecuul verklaren de oxidatieve stress op moleculair niveau. " (Health-e-Iron opmerking: Figuur 1van dit papier verschijnt hieronder)

(5)

In 2006 rapporteerden deze onderzoekers een studie van 490 Griekse individuen met metabool syndroom. Ze bepaalden dat, "Patiënten met het metabool syndroom vertonen een toename in ijzeropslag in het lichaam evenals verhoogde concentraties van leverenzymen in vergelijking met de personen die niet voldoen aan de criteria voor de diagnose van dit syndroom.” De onderzoekers merkten ook op dat "…De ferritine-concentratie was de belangrijkste determinant van gamma-glutamyltranspeptidase (GGT)levels. "En concludeerde:"Onze gegevens ondersteunen een directe rol van verhoogd ijzer in het lichaam in de pathogenese van insulineresistentie, terwijl ijzerstapeling ook kan bijdragen aan de ontwikkeling van specifieke kenmerken van het metabool syndroom, zoals leververvetting.” (Health-e-Iron opmerking: Tabellen 2 en 6 van deze studie verschijnen hieronder. Deze tabel toont de correlatie van ferritine en GGT en verschillende andere biochemische en metabole parameters)


(6)

In deze studie van 2007 van een groep van 944 personen in Frankrijk, en gedurende een periode van zes jaar, zowel ferritine- als transferrine-niveaus waren significant geassocieerd met de ontwikkeling van het metabool syndroom. De onderzoekers merkten op, "Dit is de eerste prospectieve studie die ferritine en transferrine associeert met het metabool syndroom en de componenten ervan. "Hogere waarden van hepatische markers, ALT en GGT, waren significant gecorreleerd met beide ferritine en transferrine (uitzonderingen waren transferrine met ALT bij premenopauzale vrouwen en met GGT bij postmenopauzale vrouwen). " De kans op een door een incident IDF gedefinieerd metabool syndroom na 6 jaar was meer dan verviervoudigd wanneer de ferritine- en transferrinewaarden beide boven de groepspecifieke top tertiel waren, in vergelijking met deelnemers met beide parameters onder deze drempels. Wanneer beide markers van het ijzermetabolisme verhoogd zijn, de incidentie van het metabool syndroom is verhoogd bij mannen en zowel pre- als postmenopauzale vrouwen.” (Health-e-Iron notitie: Tabel 1 & Figuur 1 van deze studie verschijnen hieronder)

Health-e-Iron opmerking: 2 andere studies op onze pagina (# 8 & # 24) behandelen de rol van GGT bij diabetes en metabool syndroom


Figuur 1-Geschakelde OR's (95% CI) voor de incidentie van 6 jaar van het door het IDF gedefinieerde metabool syndroom volgens hoge ferritine- en transferrine-niveaus (beide boven de bovenste tertielen) (EEN), lager ferritine en hoge transferrine niveaus (B), hoge ferritine en lagere transferrine niveaus (C) en lagere ferritine en lagere transferrine niveaus (D). Hoge en lage waarden werden gedefinieerd volgens de drie groepen: mannen, vrouwen in de pre-menopauze en postmenopauzale vrouwen (DESIR).


(7)

In 2006 werden de gegevens van de bovengenoemde Franse studie geanalyseerd om de associatie van ferritine en transferrine tot glucosemetabolisme te bepalen. De onderzoekers stelden dat het doel was "om vast te stellen, in een cohort van mannen en vrouwen, of ferritine en transferrine geassocieerd waren met het glucosemetabolisme en of ze voorspellend waren voor het ontstaan ​​van hyperglycemie (verminderde nuchtere glycemie of diabetes type 2) na 3 jaar follow-up. De onderzoekers concludeerden: "… zowel transferrine als ferritine waren positief geassocieerd met het begin van afwijkingen in het glucosemetabolisme in een prospectief onderzoek. Deze resultaten ondersteunen verder de hypothese van een oorzakelijke rol van ijzermetabolisme bij het begin van insuline resistentie en type 2 diabetes.” (Health-e-Iron opmerking; Figuur 1 en Tabel 4 van deze studie verschijnt hieronder)

Figuur 1-Gestandardiseerde OR's voor de 3 jaar durende incidentie van hyperglycemie (IFG of type 2 diabetes) volgens baseline-ijzer biomarkers en CRP (onafhankelijke variabelen) na correctie voor baseline-leeftijd, BMI, WHR en glucose- en insulineconcentraties in de DESIR-studie. (Alle onafhankelijke variabelen en aanpassingsvariabelen zijn opgenomen in dezelfde logistische regressievergelijking.)

(8)

In deze studie van 2011 onder meer dan 12.000 personen in Korea, rapporteerden de onderzoekers: "Bij NFG (normale nuchtere glucosespiegels), de leeftijd gecorrigeerde OF (odds ratio) voor metabool syndroom in de vierde kwartiel van ferritineconcentratie was 2,85 bij mannen en 1.21bij vrouwen. Bij mannen was de OR verzwakt tot 1,58 … na correctie voor BMI, leverenzymen en hsCRP. Verhoogde serumconcentraties van ferritine zijn geassocieerd met insulineresistentie, type 2 DM, IFG (gestoorde nuchtere glucose) en het metabool syndroom bij mannen, maar alleen met IFG bij vrouwen. "De onderzoekers concludeerden:"Deze resultaten suggereren dat ijzerstapeling geassocieerd is met insulineresistentie bij mannen, maar niet bij vrouwen.”

(9)

Deze studie in de VS van 6.044 volwassenen (de derde nationale gezondheids- en voedingsonderzoekenonderzoek) toonde aan dat de gemiddelde serum-ferritine-waarden bij vrouwen in de premenopauze, postmenopauzale vrouwen en mannen 33.6, 93.4, en 139.9 ng / dL, respectievelijk. Metabool syndroom kwam vaker voor bij mensen met de hoogste vergeleken met de laagste niveaus van serumferritine bij premenopauzale vrouwen (14.9 versus 6.4%, P = 0,002), postmenopauzale vrouwen (47,5 versus 28,2%, P <0,001), en mannen (27,3 versus 13,8%, P <0,001). Insulineresistentie nam ook toe bij kwartielen van serumferritine bij mannen en bij postmenopauzale vrouwen en hield aan na aanpassing voor de leeftijd, ras / etniciteit, C-reactief proteïne, roken, alcoholinname, en BMI. "De onderzoekers concludeerden:"Verhoogde ijzervoorraden waren positief geassocieerd met de prevalentie van het metabool syndroom en met insulineresistentie.” (Health-e-Iron opmerking; Tabel 1 & Figuur 1 van deze studie verschijnen hieronder)


Figuur 1-Meer serum-ferritinegehalte door het aantal metabole syndroomcomponenten. Geometrisch gemiddelde waarden van serumferritine worden weergegeven voor premenopauzale vrouwen (zwarte balk), postmenopauzale vrouwen (witte balk) en mannen (grijze balk). Foutbalken vertegenwoordigen bovenste 95% CI. De trend van het verhogen van de gemiddelde ferritine-waarden tussen de categorieën metabole syndroomcomponenten was significant voor alle drie de groepen (P <0,05).

(10)

Een cross-sectioneel onderzoek uit 2011 van 6.311 volwassenen in Korea heeft aangetoond dat, Diabetes mellitus kwam vaker voor in het hoogste kwartiel vergeleken met het laagste kwartiel van serumferritineconcentraties bij premenopauzale vrouwen en mannen.” En ze concludeerden: "…verhoogde serumferritineconcentraties zijn geassocieerd met een verhoogd risico op metabool syndroom en diabetes mellitus in een representatieve steekproef van de volwassen Zuid-Koreaanse bevolking.”

(11)

In een andere Koreaanse studie uit 2011 van 1.691 premenopauzale en 1.391 postmenopauzale vrouwen, rapporteerden de onderzoekers:Na aanpassingen voor leeftijd; body mass index; alcoholinname; rookgeschiedenis; oefening; gebruik van hormoontherapie; hemoglobine-, aspartaataminotransferase- en alanine-aminotransferasewaarden; en inname van energie en ijzer, multivariate logistische regressieanalyse onthulde dat vrouwen na de overgang met ferritine in het derde tertiel (bovenste derde) een verhoogd risico hadden op metabool syndroom (odds ratio, 1.62; 95% CI, 1,04-2,81) vergeleken met postmenopauzale vrouwen met niveaus in het eerste kwartiel. Bij vrouwen in de pre-menopauze was zo'n associatie niet aanwezig. "De onderzoekers concludeerden:"Verhoogde ferritinespiegels kunnen een bepalende factor zijn voor metabool syndroom bij postmenopauzale vrouwen, maar niet bij vrouwen in de pre-menopauze.”

(12)

In dit Italiaanse onderzoek in 2005 naar het 269 metabool syndroom en 210 controlepersonen, ferritine bij patiënten met het metabool syndroom was significant hoger dan bij de controles. De onderzoekers concludeerden, Onze resultaten suggereren dat serum-ferritine kan worden toegevoegd aan de routinematige evaluatie van patiënten met het metabool syndroom; dit zou helpen bij het identificeren van een subgroep van individuen die risico lopen op aan ijzer gerelateerde weefselschade bij wie nader onderzoek aangewezen kan zijn. Als gevolg, Insulineresistentie – Hepatische ijzerstapeling (IR-HIO) kan worden voorkomen door een goedkope therapeutische aanpak zoals aderlaten therapie.” (Health-e-Iron opmerking: opmerking hieronder in tafel 1 uit dit onderzoek dat de subjecten van het metabool syndroom ferritine hadden van 124,0 ng / ml versus ferritine van 82,7 ng / ml in de controles)


s (13)

In deze studie van 2008 van een populatie van 110 vrouwen met diabetes uit Koeweit, onderzoekers vonden een verband tussen verhoogd ferritine en diabetes, maar niet met metabool syndroom.

(14)

In een studie uit 2006 van 1070 personen in Duitsland rapporteerden de onderzoekers: "… een significante correlatie tussen Serum Ferritin (SF) en de aanwezigheid van insulineresistentiesyndroom (IRS) Criteria in een grote representatieve populatie. De onderzoeken concludeerden, Deze studie toont een significante correlatie tussen SF en de aanwezigheid van IRS-criteria in een grote representatieve populatie. belangwekkend,de ernst van de IRS lijkt te worden geassocieerd met verhoogde SF-niveaus die een oorzakelijk verband suggereren.” (Health-e-Iron opmerking: Afbeeldingen 1 & 3 van deze studie verschijnen hieronder)

Figuur 1 Serum ferritine niveaus in mannelijke (witte dozen) en vrouwelijke (grijze dozen) individuen gediscrimineerd op basis van de aanwezigheid of afwezigheid van bepalende criteria van het insulineresistentiesyndroom (A-F). De resultaten worden weergegeven als boxplots. De boven- en onderkant van elk vak geven het 25e en het 75e percentiel aan. De lijn door de rechthoek is de mediaan en de foutbalken zijn de 5e en 95e percentielen. Significantieniveaus werden bepaald door de Mann-Whitney U-test en worden aangegeven in de figuur.

(15)

In dit grote bevolkingsonderzoek dat in 2007 werd gerapporteerd en in het Verenigd Koninkrijk werd uitgevoerd, werden proefpersonen gedurende een periode van meer dan vijf jaar gevolgd. Gevallen met betrekking tot incident-diabetes werden onderzocht. Onder 360 nieuwe gevallen van diabetes, serum-ferritine gemeten de baseline van de studie was hoger in gevallen dan in controles (bij mannen 96,6 versus 68,7 ng / mL) (bij vrouwen 45,7 versus 34,8 ng / ml) die meer dan een 7-voudig risico op diabetes type 2 met een nieuw begin aan het licht bracht, alleen aangepast voor leeftijd, geslacht en BMI. Uitgebreide aanpassingen (inclusief GGT)verzwakte de oddsratio tot 3.2. "De onderzoekers concludeerden:"Serumferritine is een belangrijke en onafhankelijke voorspeller van de ontwikkeling van diabetes. Deze bevinding kan belangrijke implicaties hebben voor het begrijpen van de etiologie van diabetes.” (Health-e-Iron opmerking: Tafel 3 en Figuur 1van deze studie verschijnen hieronder. In deze studie, zoals algemeen waargenomen in de andere onderzoeken op deze website, GGT correleerde zeer sterk met ferritine)

figuur 1 Odds ratio's en 95% CI's voor de associatie van klinisch verhoogd ferritine (groep 5) versus ferritine in het normale bereik (groepen 1-4) met incident diabetes bij mannen en vrouwen, met aanpassing voor factoren zoals vermeld (beschreven in methoden). FH, familiegeschiedenis; LFT, leverfunctietests (ALT en GGT)

(16)

Net als in de hierboven beschreven studie was dit een in 2012 gerapporteerd onderzoek van de grote epidemiologische EPIC-enquête in Europa. "Het doel van deze studie was om prospectief de associatie tussen de ijzeropslag in het lichaam en het risico op diabetes type 2 te onderzoeken." "We hebben een case-cohort-onderzoek onder 27.548 personen in het Europese bevolkingsonderzoek naar kanker en voeding (EPIC) op basis van de bevolking ontworpen. -Potsdam-studie. Gedurende 7 jaar follow-up werden 849 gevallen van incidenten van diabetes type 2 vastgesteld. Van deze, Er bleven 607 over voor analyses na uitsluiting van deelnemers met ontbrekende gegevens of abnormale glucosewaarden bij baseline. Een sub-cohort van 2,500 personen werden willekeurig geselecteerd uit het volledige cohort, bestaande uit 1,969 personen na toepassing van dezelfde uitsluitingscriteria. ""Na aanpassing voor leeftijd, seks, BMI, tailleomtrek, sport activiteit, fietsen,opleiding, beroepsactiviteit, rookgewoonte, alcoholconsumptie en circulerende niveaus van γ-glutamyltransferase (GGT) alanine-aminotransferase (ALT) fetuin-A, hooggevoelig C-reactief proteïne, adiponectine, HDL-cholesterol en triacylglycerol, hogere serum-ferritineconcentraties waren geassocieerd met een hoger risico op type 2-diabetes (RR in het hoogste versus laagste kwintiel, 1.73; 95% CI 1,15, 2,61; p (trend) = 0,002). "De onderzoekers concludeerden:"Hoge ferritinespiegels gaan gepaard met een hoger risico op diabetes type 2, onafhankelijk van gevestigde risicofactoren voor diabetes en een reeks diabetes biomarkers terwijl de oplosbare transferrine-receptorconcentraties geen verband houden met het risico. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat hogere ijzeropslag onder het niveau van hemochromatose geassocieerd is met het risico van type 2 diabetes.” (Health-e-Iron opmerking: in de volledige tekst merken de auteurs op: "… aanpassing voor GGT en ALT hadden de neiging het sterkste effect te hebben wat betreft het verzachten van het risico op de associatie van ferritine met het risico op diabetes … "De sterke interactie tussen GGT en ijzerwinkels is gerapporteerd in een aantal andere onderzoeken op deze website. Het relatieve risico van verhoogde serumferritinesectie van Tafel 3 van deze studie verschijnt hieronder)

Model 1 is aangepast voor leeftijd, geslacht, BMI, middelomtrek, sportactiviteit, fietsen, opleiding, beroepsactiviteit, rookgewoonte en alcoholgebruik
Model 2 is aangepast voor factoren in model 1 en GGT, ALT, fetuin-A, hs-CRP, adiponectine, HDL-cholesterol en triacylglycerol concentraties

(17)

Deze studie werd gerapporteerd door de Centers for Disease Control and Prevention in 1999. De onderzoekers, "onderzochten de associatie tussen de serumferritineconcentratie en het risico op diabetes. "We onderzochten de cross-sectionele associaties tussen ferritineconcentratie, glucosetolerantiestatus en concentraties insuline, glucose en geglycosyleerde hemoglobine bij 9.486 Amerikaanse volwassenen van> 20 jaar of ouder dan de derde nationale gezondheids- en voedingsonderzoekentelling (1988-1994) . "" Na correctie voor leeftijd, geslacht, etniciteit, opleiding, BMI, alcoholconsumptie, concentratie van alanine-aminotransferase, concentratie van C-reactief proteïne en onderzoek, en na dichotomiserende concentratie van ferritine in < 300 and > of = 300 microgram / l voor mannen en < 150 and > of = 150 microgram / l voor vrouwen, de odds ratio's voor nieuw gediagnosticeerde diabetes waren 4.94 (95% CI 3.05-8.01) voor mannen en 3.61 (2,01-6,48) voor vrouwen. Het verhoogde risico op nieuw gediagnosticeerde diabetes was geconcentreerd bij deelnemers met transferrineverzadiging <45%. Alle meervoudige lineaire regressiecoëfficiënten tussen ferritineconcentratie en insulineconcentraties, glucose, en geglycosyleerd hemoglobine waren positief en significant voor zowel mannen als vrouwen. "De onderzoekers concludeerden:" "Verhoogde serum-ferritineconcentratie was geassocieerd met een verhoogd risico op diabetes. We waren niet in staat om overtuigend de mogelijkheid uit te sluiten dat de waargenomen associatie ontsteking weerspiegelde in plaats van overmatige ijzeropslag in het lichaam.” (Opmerking over gezondheid en ijzer: dit onderzoek is gepubliceerd in 1999. In meer recent onderzoek dat op deze pagina en op onze pagina wordt vermeld, is aangetoond dat de conditie van relatief normaal transferrine met verhoogd ferritine een combinatie is van matige ijzerstapeling en een ontsteking. Deze combinatie van factoren is beschreven in andere aandoeningen, waaronder niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en insulineresistente hepatische ijzerstapeling (IR-HIO) .Deze combinatie van ijzermetingen voorspelt vaak hepatische aandoeningen fibrose De aandoening reageert goed op ijzerreductie door flebotomie en / of dieetaanpassingen, waaronder beperkingen op de ijzerinname. tafel 2 van dit papier verschijnt hieronder)


(18)

Deze in 2007 gerapporteerde studie van diabetes type 2-diabetes de onderzoekers wierven deelnemers uit vier klinische centra in de VS "Na aanpassing voor leeftijd, geslacht, menopauzale status, etniciteit, centrum,roken, en alcoholgebruik, de hazard ratio voor diabetes, het vergelijken van het vijfde kwintiel van ferritine met het eerste kwintiel, was 1,74 (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,14, 2,65; p-trend <0,001). Na verdere aanpassing voor body mass index en componenten van het metabool syndroom, de hazard ratio was 0,81 (95% betrouwbaarheidsinterval: 0,49, 1,34; p-trend = 0,87). "" De onderzoekers concludeerden: "Vanuit een causaal perspectief, thier zijn twee alternatieve interpretaties van deze bevindingen. Verhoogde ijzervoorraden, weerspiegeld in verhoogde plasma-ferritinewaarden, kan baseline metabolische afwijkingen veroorzaken die uiteindelijk in diabetes resulteren. alternatief, verhoogde ferritine kan slechts een van de verschillende metabole afwijkingen zijn die verband houden met het onderliggende proces dat uiteindelijk resulteert in diabetes, in plaats van een oorzakelijke factor voor diabetes.” (Health-e-Iron opmerking: een aantal andere, recentere studies op deze website ondersteunen de oorzakelijke rol van verhoogde ijzervoorraden)

(19)

Deze studie uit 2009 was gebaseerd op "een longitudinale populatie-gebaseerde studie van ongeveer 6600 Denen in een genest case-control ontwerp met de primaire uitkomst van een 5-jarige conversie naar type 2 diabetes. Niet-diabetische personen, ouder dan of = 39 jaar, met BMI> of = 25 kg / m (2) bij baseline werden geselecteerd. ""Een model met zes biomarkers (adiponectine, C-reactief proteïne, ferritine, interleukine-2-receptor A, glucose, en insuline) werd ontwikkeld voor het beoordelen van het 5-jaars risico van een individu om type 2 diabetes te ontwikkelen. "De onderzoekers verstrekten het volgende voor het selecteren van ferritine als een van de biomarkers,"De zes biomarkers geselecteerd voor dit DRS-model zijn betrokken bij verschillende biologische routes. Ferritine dient als een antioxidant door overtollig ijzer te binden, en verhoogd serumferritine is een gevestigde risicofactor voor toekomstige type 2-diabetes. Het onderzoeksteam concludeerde: "Een model met zes circulerende biomarkers biedt een objectieve en kwantitatieve schatting van het 5-jaarsrisico op het ontwikkelen van type 2 diabetes, presteert beter dan individuele risico-indicatoren en een niet-invasief klinisch model en biedt betere stratificatie dan nuchtere plasmaglucose alleen.” (Health-e-Iron opmerking: Figuur 3van dit artikel verschijnt hieronder)

Figuur 3-Prestaties van de DRS en FPG in de risicoprofiel-subpopulatie gedefinieerd door BMI ≥25 kg / m2 en leeftijd ≥39 jaar. De groene, gele en roze gebieden komen overeen met respectievelijk de lagen met laag, middelhoog en hoog risico. De resultaten van het onderzoek werden aangepast met behulp van de wet van Bayes om de waargenomen 5-jaars incidentie van 5,7% van de 3.032 at-risk individuen in Inter99 (A) weer te geven. Op de linkeras is het absolute risico aangegeven en wordt het relatieve risico op de rechteras weergegeven. -, relatie tussen risico- en DRS-voorspelling; ······, gemiddelde bovenste en onderste 95% -BI's op het risico, zoals geschat op basis van de SEM van de individuele risicoprognoses in het onderzoek; Δ, decielen van de aangepaste studiepopulatie. De gemiddelde waargenomen fractie die geconverteerd is, is uitgezet tegen de gemiddelde DRS. Details van de ontwikkeling van deze risicocurve zijn te vinden in online bijlage C. Stratificatie van de risicoprof Interpopulatie door vasten plasmaglucosestatus (B) en door DRS-risicostreng (C). NFG, normale nuchtere glucose (≤ 100 mg / dl); IFG, verminderde nuchtere glucose (> 100 mg / dl).

(20)

"Dit in 2004 gerapporteerde onderzoek had een case-control ontwerp en was genest in de Nurses 'Health Study, een prospectief onderzoek dat in 1976 werd gestart en dat was ontworpen om de etiologische kenmerken van hartaandoeningen, kanker en andere belangrijke ziekten te bestuderen bij 121.700 vrouwelijke geregistreerde verpleegkundigen van 30 tot 55 jaar bij baseline. "Bij vrouwen die type 2-diabetes hadden ontwikkeld, was ferritine significant hoger dan bij controles (109 versus 71 ng / ml). Na correctie voor bekende risicofactoren was het relatieve risico op het ontwikkelen van diabetes in vergelijking met het laagste kwintiel (1/5) van ferritine 1,09, 1,26, 1,30 en 2,68. De onderzoekers concludeerden: "Hogere ijzervoorraden (weerspiegeld door een verhoogde ferritineconcentratie en een lagere verhouding van transferrine-receptoren tot ferritine) zijn geassocieerd met een verhoogd risico van type 2-diabetes bij gezonde vrouwen, onafhankelijk van bekende diabetesrisicofactoren.”(Health-e-Iron opmerking: tafel 2 en Afbeeldingen 1 en 2 van deze studie verschijnen hieronder)



(21)

In dit onderzoek uit Iran uit 2010 werd serumferritine gemeten bij 128 zwangere vrouwen (64 vrouwen met zwangerschapsdiabetes en 64 controles op leeftijd). Vrouwen met zwangerschapsdiabetes hadden een hoger serum-ferritine dan controles (112 versus 65 ng / ml). “Hogere ijzervoorradenzijn geassocieerd met een verhoogd risico op diabetes type 2 bij gezonde vrouwen, onafhankelijk van bekende diabetes risicofactoren. "De onderzoekers concludeerden:"Verhoogde serumferritineconcentraties in het midden van de zwangerschap gaan gepaard met een verhoogd risico op GDM onafhankelijk van de C-reactieve proteïne en body mass index. Ferritinespiegels in GDM kunnen niet worden gebruikt als een indicator om de daaropvolgende glucoseconcentratie te voorspellen in een vroege postpartum orale glucosetolerantietest.”

(22)

Dit onderzoek uit 2011 werd gemeld door onderzoekers van de Afdeling Epidemiologie, Statistiek en Preventie van de National Institutes of Health. "De huidige studie is om te bepalen of prepregnancy dieet en aanvullende ijzerinnames geassocieerd zijn met het risico op diabetes mellitus GDM." "Een prospectieve studie werd uitgevoerd onder 13.475 vrouwen die een eenlingzwangerschap rapporteerden tussen 1991 en 2001 in de Nurses 'Health Study II . In totaal werden 867 incidentele GDM-gevallen gemeld. Gepoolde logistische regressie werd gebruikt om het relatieve risico (RR) van GDM te schatten door kwintielen van ijzerinname die voor dieet- en niet-relevante risicofactoren controleerden. "Dieet heemijzerinname was positief en significant geassocieerd met GDM-risico. Na aanpassing voor leeftijd, BMI, en andere risicofactoren, RRs (95% CI's) over toenemende quintielen van heemijzer waren 1,0 (referentie), 1.11 (0,87-1,43) 1.31 (1,03-1,68) 1.51 (1,17-1,93) en 1.58 (1,21-2,08) respectievelijk (P voor lineaire trend 0.0001). De multivariate-aangepaste RR voor GDM geassocieerd met elke 0,5 mg per dag toename in inname was 1,22 (1,10-1,36). Er werden geen significante associaties waargenomen tussen het totale dieet, nonheme, of aanvullende ijzerinname en GDM-risico. "De onderzoekers concludeerden:"Deze bevindingen suggereren dat een hogere prepregnancy-inname van heemijzersupplement geassocieerd is met een verhoogd GDM-risico.”

(23)

Deze studie uit 2011 was vergelijkbaar met de studie direct hierboven. Onderzoekers in Zweden "onderzochten associaties van maternale preconceptionele en vroege zwangerschaps heem en nonheme ijzerinname met daaropvolgend GDM-risico." "We hebben een prospectieve cohortstudie uitgevoerd van 3.158 zwangere vrouwen. Een voedingsfrequentievragenlijst werd gebruikt om het dieet van de moeder te beoordelen. Multivariabele gegeneraliseerde lineaire regressiemodellen werden gebruikt voor het afleiden van schattingen van relatieve risico's (RR's) en 95% CI's. "Ongeveer 5,0% van het cohort ontwikkelde GDM (N = 158). Heme-ijzerinname was positief en significant geassocieerd met GDM-risico (Ptrend = 0,04). Na correctie voor confounders, vrouwen die de hoogste inname niveaus van heemijzer rapporteren (≥1.52 versus <0.48 mg per dag) ondervond een 3,31-voudig verhoogd GDM-risico (95% BI 1,02-10,72). In volledig aangepaste modellen merkten we op dat een toename van het heem-ijzer met 1 mg per dag geassocieerd was met een 51% verhoogd GDM-risico (RR 1,51 (95% CI 0,99-2,36)). Nonheme-ijzer was omgekeerd, hoewel niet statistisch significant, geassocieerd met GDM-risico… "De onderzoekers concludeerden:"Hoge inname van heemijzers via de voeding tijdens de periode vóór en na de zwangerschap kan in verband worden gebracht met een verhoogd GDM-risico. Associaties van GDM-risico met een niet-menselijke ijzerinname via de voeding zijn minder duidelijk…”

(24)

(Health-e-Iron opmerking: Dit is een redactioneel artikel uit 2011 dat de bevindingen beschrijft die in de twee voorgaande artikelen zijn beschreven.) De tekst van één pagina geeft een goede en actuele beschrijving van de biochemische processen die ten grondslag liggen aan de rol of het ijzer in diabetes.van cruciaal belang voor het belang van ijzer in biologische processen is het vermogen (ijzer) om reversibel te rijden tussen de ferro- en ferri-oxidatietoestanden. Deze precieze eigenschap, wat essentieel is voor zijn functies, maakt het ook erg gevaarlijk, omdat vrij ijzer de vorming van vrije radicalen kan katalyseren die de cel kunnen beschadigen. Dus, vanuit een pathofysiologisch standpunt, het is belangrijk om ijzeren pools te meten die bestaan ​​uit chemische vormen die kunnen deelnemen aan redoxcycli, vaak aangeduid als katalytisch of labiel ijzer.”)

Associatie tussen ijzerstatus en lipide peroxidatie bij vrouwen met obesitas en niet-obese vrouwen (niet abstract) (25)

In een andere studie uit Iran in 2008 werden serum-ferritinemetingen bij 25 vrouwen met obesitas en vrouwen met 25 niet-obese menstruerende vrouwen voor de leeftijd vergeleken. Serumferritine en markers van lipideperoxidatie waren significant hoger bij vrouwen met obesitas. De onderzoekers stelden voor: "…dat zwaarlijvige menstruerende vrouwen een laag risico hebben om ijzervoorraden uit te putten en daarom verhoogt stijgend lichaamsijzer het risico op coronaire hartziekten door de lipideperoxidatie te bevorderen. Daarom kunnen ijzeren versterkingsprogramma's ongewenst zijn voor dergelijke onderwerpen.” (Health-e-Iron opmerking: tafel 3van deze studie verschijnt hieronder)

(26)

Dit rapport werd gepubliceerd in 2008. De onderzoekers merkten voor het eerst op: "cardiorespiratoire fitness (CRF) en fysieke activiteit (VADER) zijn omgekeerd evenredig aan het voorkomen van diabetes type 2 (T2D). Beide spelen een belangrijke rol bij het verlagen van de serum-ferritine (SF) -concentratie. Verhoogde SF-concentratie wordt beschouwd als een bijdragende factor voor de ontwikkeling van T2D.” De onderzoekers "Onderzocht 5.512 volwassen deelnemers die deelnamen aan het Aerobics Center Longitudinal Study (ACLS) tussen 1995 en 2001. De onderwerpen voltooiden een uitgebreid medisch onderzoek en een SF-evaluatie en werden opgevolgd tot diabetes begint, dood, of de uiterste datum van november 2007.” …”SF-concentratie was significant hoger bij mannen dan bij vrouwen (148.5 +/- 104,7 ng / ml versus 52,2 +/- 45,6 Ng / ml) en was omgekeerd geassocieerd met CRF-niveaus. In de hoge CRF-groep, 32,7% van de deelnemers had een lage SF-concentratie, terwijl slechts 16,8% van de deelnemers een hoog SF-concentratieniveau had. Na aanpassing voor mogelijke confounders, mannelijke deelnemers in het hoogste SF-kwartiel hadden 1,7 keer een score (HR: 1.67, 95% CI: 1.05, 2.66; p-trend = 0.027) increased risk for developing T2D compared with those in the lowest SF quartile group. Conclusie: Lower SF concentration was associated with lower risk of developing T2D in those regularly participating in CRF. The researchers concluded, “Based on these results clinicians and public health professionals should promote regular physical activity or fitness to reduce the incidence of T2Den, physicians should measure SF concentrations so as to assess the individual’s potential for developing T2D.”(Health-e-Iron note: Figure 1 from this study appears below. Also, Health-e-Iron concurs with the recommendation that regular fitness activities will lower serum ferritin, but suggests that in conjunction with a fitness routine, participants should consider blood donation or therapeutic phlebotomy as an effective way to more quickly reduce and maintain optimal ferritin levels. Unfortunately, not many people who commit to a regular fitness routine are able to maintain it for more than a relatively short period of months or years. Long-term success might be more achievable through blood donation or phlebotomy.

Figure 1. Cumulative incidence rate of type 2 diabetes for men. The figure shows the incidence rate of diabetes for male study participants in the four serum ferritin (SF) level quartiles. Higher SF levels were significantly associated with a higher diabetes rate. p = 0.023.

(27)

In 2008 these researchers examined the expression of iron transport molecules in NAFLD patients with or without iron overload, in hemochromatosis patients and in controls. They concluded that, “Iron accumulation in NAFLD may result from an impaired iron export due to down-regulation of ferroportin and ineffective hepatic iron sensing, as indicated by low hemojuvelin expression.”(Health-e-Iron note: Table 1 from this paper appears below. Note that the subjects with hereditary hemochromatosis (HH) have significantly higher ferritin and transferrin saturation levels than the subjects with NAFLD and high iron. HH patients are not protected from high levels of iron, yet they generally do not load macrophage iron and tend to have significantly lower levels of triglycerides and LDL cholesterol. This is believed to be a reason why many HH patients do not express disease symptoms while individuals with much lower iron levels incur symptoms and diseases)

(28)

This 2003 review further differentiates iron loading in NAFLD patients from that observed in hemochromatosis patients, and discusses findings that patients with chronic hepatitis and the C282Y hemochromatosis genotypeare more likely to suffer from advanced hepatic fibrosis or cirrhosis and to do so at younger ages.” and, “A role for modest iron overload in increasing severity of alcohol-induced liver disease has been well established from results of experimental studies. However, it is currently unresolved whether mild-to-moderate hepatic iron deposition or heterozygosity for the C282Y mutation plays a role in human alcoholic liver disease or in nonalcoholic fatty liver disease or nonalcoholic steatohepatitis.” However (again as of 2003), “There is persuasive evidence that iron reduction decreases insulin resistance, and it likely also decreases oxidative stress, two key pathogenic features of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.(Health-e-Iron note: substantial additional evidence of the benefits of iron reduction exists today and are discussed on our  page and elsewhere on this web site.)

(29)

This is an early study (2000) that explores insulin resistance in NASH and the role of iron. At that time it was noted that, “Excess hepatic iron may occur in insulin resistance-associated iron overload (IRHIO), characterized by hyperferritinemia with normal to mild increases in transferrin saturation. Although patients with IRHIO have a high prevalence of Insulin Resistance-related metabolic disorders, the relationship of IRHIO to NASH is unclear.”(Health-e-Iron note: Over the last decade the clarity of this relationship has improved significantly)

(30)

In this 2011 investigation reported in the U.K., the researchers noted, “No specific laboratory/imaging technique exists either to diagnose NASH or to select patients for liver biopsy.” “We evaluated serum ferritin and the features of metabolic syndrome with respect to histological inflammation and/or fibrosis in NAFLD patients. One hundred and eleven patients: median age 52.6, 64 males, obesity 62, diabetes mellitus (DM) 58, arterial hypertension 26 and  40%.” The investigation reported, “40.7% had fatty liver, 30.6% had borderline NASH, 28.7% had NASH and 11% had cirrhosis. Multivariate regression showed that diabetes, serum ferritin concentrations, body mass index (BMI) and AST were independently associated with NASH.” The researchers concluded, “Serum ferritin concentrations and BMI are strongly associated with fibrosis, portal and lobular inflammation in NAFLD patients. Both ferritin and BMI are potential discriminant markers to select patients for liver biopsy and are associated with inflammation and fibrosis.” (Health-e-Iron note: Table 5 from this paper appears below. Not below that subjects more advanced fibrosis or cirrhosis had significantly higher ferritin (377 ng/mL) versus subjects with mild or no fibrosis (117 ng/mL).)

(31)

This 2009 research was reported in a study of 38 NASH patients, compared to 24 with simple steatosis (fatty liver) and 10 health subjects. The researchers found that, “…hepatic oxidatively generated damage to DNA tightly correlate each other in NASH patients, suggesting that these three factors may play an important role in the pathogenesis of NASH.” The researchers concluded, “Simple and inexpensive therapies, such as phlebotomy and iron–restricted diet, may be emerging as effective treatment options, which may lead to reduction of hepatocellular carcinoma incidence in NASH patients.”


(32)

In this 2009 study, the researchers measured and compared markers of hepatic oxidative stress in 38 patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH), 24 simple steatosis (NAFLD or fatty liver disease) and 10 healthy subjects.Oxidative stress was significantly higher in NASH patients than in those with NAFLD, and was related to iron overload, glucose-insulin metabolic abnormalities, and severity of disease. Iron reduction using phlebotomy significantly reduced oxidative stress in NASH patients and resulted in concomitant reduction in liver serum transferase. The authors concluded, “…iron overload may play an important role in the pathogenesis of NASH by generating oxidative DNA damage and iron reduction therapy may reduce hepatocellular carcinoma incidence in patients with NASH(Health-e-Iron note; this study also appears in the  Library Figures 2 en 3 from this study appear below)


(33)

This 1999 study done in France characterized insulin resistance associated with hepatic iron overload. The researchers noted a significant greater number people with a hemochromatosis genotype were affected, and concluded, “…patients with unexplained hepatic iron overload are characterized by a mild to moderate iron burden and the nearly constant association of an insulin resistance syndrome irrespective of liver damage.”

(34)

in 2009 this group of researchers from Japan reviewed the role of hepatic iron in NASH and suggested,”Iron reduction therapy such as phlebotomy or dietary iron restriction may be promising in patients with NASH/NAFLD to reduce insulin resistance as well as serum transaminase activities.” (Health-e-Iron note: Figure 1 from this review appears below)

Figure 1 Possible mechanisms of hepatic iron deposition and pathogenetic roles of iron in nonalcoholic steatohepatitis/nonalcoholic fatty liver disease. AAT, alpha 1-antitrypsin; FP-1, ferroporitn-1; H. pylori, Helicobacter pylori; RBC, red blood cell; ROS, reactive oxygen species; TfR, transferrin receptor; TNF-α, tumor necrosis factor-α.

(35)

In this 2008-reported, large population based survey conducted in Beijing and Shanghai, 3,289 participants aged 50-70 years were examined for fasting plasma ferritin, glucose, insulin, lipid profile, glycohemoglobin, inflammatory markers, adipokines; and dietary profile were collected. “Median ferritin concentrations were 155.7 ng/mL for men and 111.9 ng/mL for women.” By comparing the highest versus the lowest quartile of serum ferritin, the researchers determined that the odds ratios were substantially higher for both type 2 diabetes (3.26) and metabolic syndrome (2.80) in the highest quartile of ferritin compared to the lowest. These associations remained significant after further adjustment for dietary factors, body mass index, inflammatory markers, and adipokines.” (Health-e-Iron note: Figures 1en 2 from this review appear below)

FIG. 1. OR and 95% confidence interval (CI) for metabolic syndrome (A), type 2 diabetes (B), and IFG (C) according to joint classification of ferritin and CRP concentrations. Adjusted for age, sex, region, residence, BMI, smoking, drinking, physical activity, education levels, dietary factors, and family histories of chronic diseases (A) or family histories of diabetes (B and C). P for interaction = 0.54, 0.54, and 0.36 for metabolic syndrome (MetS), type 2 diabetes, and IFG, respectively. White circles, OR for first quartile of CRP; black circles, OR for second quartile of CRP; white squares, OR for third quartile of CRP; black squares, OR for fourth quartile of CRP; black bars, 95% CI; broken line, odds ratio = 1.

FIG. 2. OR and 95% confidence interval (CI) for type 2 diabetes according to joint classification of metabolic syndrome (MetS) and ferritin concentrations. The ORs were adjusted for age, sex, region, residence, BMI, smoking, drinking, physical activity, education levels, dietary factors, and family histories of diabetes. P for interaction = 0.40. White circles, OR for subjects without MetS; black circles, OR for subjects with MetS; black bars, 95% CI; broken line, odds ratio = 1.

(36)

This 1997 research was first to characterize this syndrome of unexplained hepatic iron overload and normal transferrin saturation. Sixty-five patients with high ferritin concentrations, similar to hemochromatosis, but normal transferrin saturation, unlike hemochromatosis. Most of the patients (95%) had one or more of the following conditions; zwaarlijvigheid, hyperlipidaemia, abnormal glucose metabolism, or hypertension.”

(37)

This is a 2011 review out of Japan that describes the dysregulation of iron metabolism in NASH patients and suggests that, “Iron reduction therapy such as phlebotomy or iron-restricted diet may be promising in patients with NAFLD/NASH to reduce hepatic injury as well as insulin resistance.”

(38)

In a 2011 study of 65 NASH patients in Turkey the investigators measured iron metabolism markets and inflammatory cytokines. The study suggested, “…that liver iron and fat accumulation, oxidant stress, and inflammatory cytokines are closely related. Therefore, levels of serum ferritin, MDA, IL-6, TNF-α and IL-8 could represent the indices of activity and progression of NASH.”

(39)

This 2012 study was aimed to examine the relationship between serum ferritin and NAFLD. In patients with iron overload of more than 50% above the upper-normal threshold, greater liver damage was noted (including advanced hepatic fibrosis),and a diagnosis of NASH. The research team stated that ferritin levels elevated to this degree are “an independent predictor of advanced hepatic fibrosis among patients with NAFLD.” The researchers concluded, “(Serum ferritin 50% or more above the upper normal laboratory range) is associated with hepatic iron deposition, a diagnosis of NASH, and worsened histologic activity and is an independent predictor of advanced hepatic fibrosis among patients with NAFLD. Furthermore, elevated SF is independently associated with higher NAS (a fibrosis scoring system), even among patients without hepatic iron deposition. We conclude that SF is useful to identify NAFLD patients at risk for NASH and advanced fibrosis.” (Health-e-Iron note: Table 4 from this study appears below)

(40)

In a paper published in 1999, this research team in France examined 161 non-C282Y homozygous patients (i.e. without “classical” hereditary hemochromatosis) with unexplained hepatic iron overload.Gene frequencies for both major HFE gene variants were increased approximately two-fold. The cohort included a high prevalence of (HFE) compound heteroyzgotes who had slightly greater iron burden. The research team concluded, This study shows that patients with unexplained hepatic iron overload are characterized by a mild to moderate iron burden and the nearly constant association of an IRS irrespective of liver damage.”

(41)

This 2010 paper presents a possible molecular explanation for the accumulation of iron in NASH patients. They attribute the process to enhanced expression of transferrin receptors and hyperdynamic state of retinoid (vitamin A) metabolism.


(42)

This 2005 review describes the interaction of alcohol with increased iron absorption in alcoholic liver disease patients.

(43)

This review discusses several other factors that are likely contributors to the accumulation of iron in alcohol liver disease.


(44)

This animal (rat) study provides more insight into alcoholic liver disease and the mechanism of iron accumulation in .

(45)

This 2008 Italian investigation examined the high ferritin values (300 ng/mL+) in non-obese patients. Overall, 74.2% had steatosis (fatty liver), and 45.9% had lever schade. The researchers concluded, In a non-obese cohort of non-alcoholic patients with chronically abnormal LFTs (liver function tests) without HH, (without hereditary hemochromatosis) high serum ferritin level is a risk factor for steatosis.” (Health-e-iron note: Table 2 from this study appears below. Note that the correlation of high GGT with high ferritin is demonstrated below as it it throughout many sections of this web site:)


(46)

In this 2008 study 40 patients were evaluated to assess the relationship between hyperferritinemia and the metabolic syndrome. Sixteen patients were phlebotomized to lower their ferritin to under 100 ng/mL. “Fourteen of 16 patients normalized ferritin levels after phlebotomy of a cumulative blood amount corresponding to normal iron stores. Ferritin levels were significantly related to  level (p,0.002) and age (p,0.002).” The researchers concluded, “The present results suggest that liver steatosis and insulin resistance but not increased iron load is frequently seen in patients referred for suspected hemochromatosis on the basis of hyperferritinemia. The ferritin level seems to be positively associated to insulin resistance.” (Health-e-iron note: Figure 2 from this study appears below)

Figure 2. Relation between logferritin and age.


(47)

Similar findings from this 2010 Japanese study showed, “…serum ferritin concentration was significantly higher in the NASH patients than in the patients with simple steatosis (P = 0.006).” And …”In conclusion high serum ferritin concentrations are a distinguishing feature of Japanese NASH patients.”

(48)

This 2009 study discusses the role of iron trafficking and fatty acid genes in NAFLD. Interestingly, fatty acid gene expression decreased while iron metabolism gene activity increased as NAFLD disease expression increased. The authors concluded, Steatosis-related metabolism is attenuated as NAFLD progresses, whereas iron-related metabolism is exacerbated. Appropriate therapies should be considered on the basis of metabolic changes.”

(49)

This 2007 study in Japan tested a energy, fat and iron reduced diet in 27 patients with either NAFLD or NASH. “The aim of the present study was to evaluate the grade of hepatic iron accumulation and the therapeutic response to restriction of calories, fat and iron in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).” After six months of following this diet, the levels of serum transaminase and ferritin were significantly decreased. The investigators concluded, “Dietary restriction of calories, fat and iron improved NAFLD. Reduced serum ferritin levels appear to reduce oxidative stress in the liver.”

(50)

In another study in Japan reported in 2004, 22 patients with long-term hepatitis C virus infection that did not respond to (or will unwilling to take) interferon therapy were enrolled in a program featuring diet restriction or fat, calories and iron. After 24 months mean levels of serum alanine aminotransferase decreased significantly from 66 to 49 IU/L. The research team concluded, “These results suggest that restriction of energy, fat, iron, and protein intakes is safely tolerated, so its long-term use should be recommended to patients with long-term infection with hepatitis C virus.”

(51)

This 2005 study explored and evaluated oxidative stress levels in NAFLD patients. Oxidative stress, as measured by the expression of (HO-1), in subjects was observed to correlate with levels of ferritin and lipid peroxidation. Increases in HO-1 reflected the severity of the disease. Also, NASH patients with higher HO-1 expression had lower levels of glutathione. (the inverse relationship of glutathione and GGT is discussed in our ). The researchers concluded, The induction of HO-1 is an adaptive response against oxidative damage elicited by lipid peroxidation and it may be critical in the progression of the disease.”

(52)

This 2002 Romanian study evaluated the clinical and biochemical measures that led to the development of fibrosis in NASH. An analysis of 40 NASH patients with fibrosis or cirrhosis was undertaken. Among several biomarkers of fibrosis in NASH patients, the greatest association was found in increased hepatic iron with an increase in lipid peroxidation and a decrease in serum glutathione. (Health-e-Iron note: as noted in study 41, increased GGT equates to decreased glutathione) Septal fibrosis was present in 30 patients (27%) including cirrhosis in 4 patients (5%). Age > 45 years, B.M.I. >30 Kg/m2, serum tryglycerides >180 mg/dl, hyperglycemia > 220 mg/dl, serum ALT > 3N, increased hepatic iron and transferrin saturation percentage were independently associated with sepal fibrosis. Linear regression analysis showed that increased hepatic iron had the greatest association with the increase of lipid peroxidationand the decrease of serum gluthatione …”

(53)

This 2012 review describes the processes causing fibrosis relating to several organ systems. Although the full text is somewhat technical in nature, the authors suggests that, “Upon injury, prolonged inflammation and oxidative stress may cause pathological wound healing and fibrosis, leading to formation of excessive scar tissue. Fibrogenesis can occur in most organs and tissues and may ultimately lead to organ dysfunction and failure.” The authors focus on the pro-inflammatory and oxidative properties of free heme and free iron in the process and describe the heme-oxygenase in then control of inflammation and oxidative stress. “The microsomal enzyme heme oxygenase (HO) catalyzes the oxidative degradation of free heme, and generates carbon monoxide (CO), ferrous iron(Fe2+), and biliverdin.” “Prolonged inflammatory conditions accompanied by oxidative stress may interfere with the normal wound healing process, leading to an extended presence of myofibroblasts and excessive scar formation, a process known as fibrosis. Fibrosis is not only restricted to dermal wound healing, but also occurs in palatal tissue, lungs, heart, liver, intestine, and joints, and causes major medical problems ranging from disfigurement to progressive disability and even death.”

(54)

In this 2012 study from China various regulatory genes were evaluated in terms of their influence on iron overload and diabetes risk in a population of 1,574 Chinese Han from Beijing. The researchers concluded, “These findings suggest that variants were significantly associated with plasma ferritin, hemoglobin, risk of iron overload, and type 2 diabetes in Chinese Hans. The type 2 diabetes risk conferred by the TMPRSS6 SNPs is possibly mediated by plasma ferritin.”

(55)

These Spanish researchers establish the relationship of glucose metabolism alterations with  (PCT). (PCT is a skin disorder common among hemochromatosis patients) The researched were able to link the biochemical iron measure of persistently high serum ferritin found in both PCT and iron overload to the development of glucose metabolism alterations and diabetes.

(56)

This 2011 research examined the relationship of hepciden (an iron metabolism regulation peptide) with ferritin and type 2 diabetes. They concluded that the positive correlation that exists between elevated ferritin and hepciden may be an indication of an adaptive response to iron and inflammation.

(57)

This 2011 research assesses the relationship between genes, oxidative stress and iron stores in metabolic syndrome an type 2 diabetes patients.Type 2 diabetes patients had higher iron deposits, total body iron, and heme oxygenase activity (a suggestion of high oxidative stress condition) than metabolic syndrome subjects and controls. The researchers concluded, “These results imply that type 2 diabetes patients and individuals with metabolic syndrome carrying SM repeats (i.e.genes) might have higher susceptibility to develop diabetes consequences. This increased susceptibility could be Fe-mediated (Iron-mediated) oxidative stress.”

(58)

This 2004 Australian study “documents the assessment of plasma iron indices and the correlation between transferrin saturation with biochemical and clinical parameters in a cross-sectional survey of 820 patients with diabetes in long-term follow-up in a single clinic.” “Eighty per cent of patients had Type 2 diabetes.” “The prevalence of elevated transferrin saturation (> 35%) was 3-4-fold higher in patients with diabetes, compared with historical prevalence described in the general population.””Independent associations with elevated transferrin saturation were male gender, low C-reactive protein, and increased fasting plasma glucose (all P < 0.0001). Patients with Type 1 diabetes were also more likely to have an elevated transferrin saturation (odds ratio 3.9 (95% CI 1.9-8.0), P < 0.001).” “Patients with an elevated transferrin saturation were younger, but had a similar duration of diabetes, possibly suggesting an earlier age of onset. There was no correlation between the presence of diabetic complications and the presence of elevated iron indices.” The researchers concluded, “Elevated iron indices are more common in patients with diabetes. Excess iron may have a role in the development of diabetes and subsequently in glycaemic control. This should be balanced by the strong association between iron indices and anaemia in patients with diabetes.”

Serum Ferritin in Type 2 Diabetes Mellitus and its Relationship with HbA1c (no abstract) (59)

This 2004 study in Iran was conducted on 97 (37 males and 60 females) patients with type 2 diabetes (DM). “Ninety-four normal age-matched individuals were included in the study as the control group.” “Mean serum ferritin was significantly higher in diabetics than in the control group (101±73 mg/ml vs. 43.5+42 mg/ml, p<0.001). There was no correlation between serum ferritin and HbA1c in diabetic patients of either sex. Ferritin levels in patients with DM is high, but not related to levels of HbA1c and blood glucose control.” The researchers concluded, ferritin is higher in diabetics than in controls. There isn’t any correlation between serum ferritin and blood glucose control in diabetics. Zo, it seems that ferritin may have a role in the pathogenesis of type 2 DM. We propose that more studies need to be performed about the role of ferritin in gestational DM, and patients with impaired glucose tolerance, as cases with some degree of insulin resistance and in the pre-diabetic stage.” (Health-e-Iron note: Figures 1 en 3 from this study appear below)

(60)

This is a 2009 review published by researchers from the Department of Epidemiology and Population Health, Albert Einstein College of Medicine, Bronx NY. “The role of micronutrients in the etiology of type 2 diabetes is not well established. Several lines of evidence suggest that iron play may a role in the pathogenesis of type 2 diabetes. Iron is a strong pro-oxidant and high body iron levels are associated with increased level of oxidative stress that may elevate the risk of type 2 diabetes. Several epidemiological studies have reported a positive association between high body iron stores, as measured by circulating ferritin level, and the risk of type 2 diabetes and of other insulin resistant states such as the metabolic syndrome, gestational diabetes and polycystic ovarian syndrome. In addition, increased dietary intake of iron, especially that of heme iron, is associated with risk of type 2 diabetes in apparently healthy populations. Results from studies that have evaluated the association between genetic mutations related to iron metabolism have been inconsistent. Further, several clinical trials have suggested that phlebotomy induced reduction in body iron levels may improve insulin sensitivity in humans. However, no interventional studies have yet directly evaluated the effect of reducing iron intake or body iron levels on the risk of developing type 2 diabetes. Such studies are required to prove the causal relationship between moderate iron overload and diabetes risk.

(61)

Deze 2012 systematic review and meta-analysis was produced by researchers in China.  The researchers noted that, “Emerging evidence from biological and epidemiological studies has suggested that body iron stores and heme-iron intake may be related to the risk of type 2 diabetes (T2D). The causative role of elevated iron store levels in the onset of insulin resistance is well established by prospective data as well as evidence that blood donations improve insulin sensitivity by decreasing iron stores. We aimed to examine the association of body iron stores and heme-iron intake with T2D risk by conducting a systematic review and meta-analysis of previously published studies.” “The meta-analysis included 16 high-quality studies: 12 studies analyzed ferritin levels (4,366 T2D patients and 41,091 controls) and 4 measured heme-iron intake (9,246 T2D patients and 179,689 controls). The combined relative risk (RR) comparing the highest and lowest category of ferritin levels was 1.66 (95% CI: 1.15-2.39) for prospective studies, 2.29 (95% CI: 1.48-3.54) for cross-sectional studies with heterogeneity (Q = 14.84, p = 0.01, I(2) = 66.3%; Q = 44.16, p<0.001, I(2) = 88.7%). The combined RR comparing the highest and lowest category of heme-iron intake was 1.31 (95% CI: 1.21-1.43) with heterogeneity (Q = 1.39, p = 0.71, I(2) = 0%). No publication bias was found. Additional 15 studies that were of good quality, had significant results, and analyzed the association between body iron stores and T2D risk were qualitatively included in the systematic review.” “We calculated the combined RRs of prospective studies before and after the adjustments of metabolic factors. Under both conditions, prospective studies indicated a statistically significant association between ferritin levels and T2D risk, suggesting a causal effect for high ferritin level on T2D independent of known diabetes risk factors.” The researchers concluded, “The meta-analysis and systematic review suggest that increased ferritin levels and heme-iron intake are both associated with higher risk of T2D.”

(62)

This second 2012 systematic review and meta-analysis was also published by researchers from China. Similar to the directly-above research, the investigators “aimed to systematically evaluate the available evidence for associations between iron intake, body iron stores, and the risk of T2DM.” “We reviewed 449 potentially relevant articles, and 11 prospective studies were included in the analysis. A meta-analysis of five studies gave a pooled RR for T2DM of 1.33 (95% CI 1.19 to 1.48; P<0.001) in individuals with the highest level of heme iron intake, compared with those with the lowest level. The pooled RR for T2DM for a daily increment of 1 mg of heme iron intake was 1.16 (1.09 to 1.23, P<0.001). Body iron stores, as measured by ferritin, soluble transferrin receptor (sTfR) and the sTfR:ferritin ratio, were significantly associated with the risk of T2DM. The pooled RRs for T2DM in individuals with the highest versus the lowest intake of ferritin levels was 1.70 (1.27-2.27, P<0.001) before adjustment for inflammatory markers and 1.63 (1.03-2.56, P = 0.036) after adjustment. We did not find any significant association of dietary intakes of total iron, non-heme, or supplemental iron intake with T2DM risk.” (Health-e-Iron note: notably, but not unexpectedly, the results reported in the preceding study and this one are nearly identical)

(63)

This 2010 study was also preformed in Iran. “Fifty-four people with type 2 diabetes and 53 matched healthy participants were included. Serum ferritin, total iron binding capacity, insulin resistance, C-reactive protein and tumor necrosis factor-alpha were measured in both groups.” “Diabetic patients had higher insulin resistance, hemoglobin A(1)C and serum ferritin. Significant positive correlations were observed between insulin resistance with serum ferritin and tumor necrosis factor-alpha and between serum ferritin and tumor necrosis factor-alpha in diabetic patients.” The researchers concluded, “Inter-relationship between insulin resistance, serum ferritin and was found in type 2 diabetic patients. Serum iron even in the normal range had positive correlation with insulin resistance. It may be because the normal ranges determined for serum ferritin are too wide and the criteria for iron overload are too high.”

(64)

This 2008 study was reported from Iran. The researchers stated, “Few data are available on the association of variables of the insulin resistance syndrome and serum ferritin, an indicator of body iron stores. We examined the relationship between serum ferritin levels and impaired fasting glucose, a pre-diabetes stage associated with insulin resistance, in this study.” “One hundred and eighty seven people, including 91 subjects with impaired fasting glucose (IFG) (41 males, 50 females) and 96 healthy people who were well matched for age and sex, were enrolled. Body mass index (BMI) and blood pressure of the participants were measured and serum cholesterol, triglyceride, white blood cells (WBC) count, C-reactive protein (CRP) and ferritin were evaluated. All the data were analysed by t-test, chi2 test and analysis of variance.” “The IFG group had higher serum ferritin concentrations(85.5+/-6.6 microg/L vs. 49.4+/-3.7 microg/L, p=0.001). A positive correlation was found between fasting plasma glucose and serum ferritin (r=0.29, p=0.001). Using multiple regression analysis, we found an association between serum ferritin and blood pressure (0.15, p=0.01), FPG (0.29, p=0.001), triglyceride (0.08, p=0.01) and cholesterol (0.07, p=0.03). The odds ratio for the association of IFG in male subjects with a high serum ferritin level was 8.3 (95% CI: 1.2-11.9, p=0.01) and for females was 3.06 (95% CI: 0.58-15, p=0.1).” The researchers concluded, “Based on the data from our study, a elevation in serum ferritin can be seen in pre-diabetes stage, before the occurrence of an overt diabetes mellitus.” Reduced dietary iron intake, especially in men and post-menopausal women with additional risk factors for type 2 diabetes, may be advisable. Actively lowering body iron stores may be effective in selected subjects with impaired glucose metabolism.” (Health-e-Iron note: Table 1 from this paper appears below)

(65)

The findings of this 2009 study from the Czech Republic match many of the preceding ones. The researchers concluded, “Our results provide evidence for a relationship between plasma ferritin and oxidative modification of lipids as well as proteins in vivo. Higher body iron stores may contribute to impaired insulin sensitivity through increased oxidative stress in a cohort of healthy men.”

(66)

This is another study from China in 2010. More than a thousand healthy adults were followed for five years. “we documented 125 incident cases of hyperglycaemia, among them twenty-three were diabetic. Haem Fe (heme iron) intake was positively associated with the risk of hyperglycaemia in men and women: the OR (95 % CI) across increasing quartiles of haem Fe intake was 1.00 (referent), 1.49(0.74, 3.01), 2.16 (1.06, 4.42) and 3.48 (1.71, 7.11), respectievelijk (P for trend <0.001).” (Health-e-iron note: Figure 1 form this study appears below. Note that a significant number of Chinese subjects in this study (28.8%) were anemic. Anemia in the U.S. is far less common. However, as noted in this study, significant levels of heme iron intake can contribute to hyperglycemia even when the subjects are anemic.)

Fig. 1 Joint effects of anaemia and (a) haem iron intake and (b) total iron intake on risk of hyperglycaemia among Chinese adults (adjustment for variables cited in Table 2, model 3): Jiangsu Nutrition Study

(67)

The research published in 2012 notes that “Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is now recognized as a major cause of chronic liver diseases, including liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) in Western countries. Like alcoholic liver disease, NAFLD covers a wide spectrum of disorders from simple steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and cirrhosis.Approximately 30% of the US population and 20% of the Korean population have NAFLD.” The authors establish that based on numerous studies published over the last decade, “serum ferritin may be a simple, useful marker for obese patients with NAFLD.” Based on the accumulation of findings the authors state in this review that “Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease.”

(68)

This 2008-reported abstract from a Romanian describes insulin resistant hepatic iron overload (IR-HIO), it is notable because it recognizes that In IR-HIO, fibrosis develops at a much lower hepatic iron burden than in genetic haemochromatosis, and iron, steatosis and inflammation could represent the histological mark of activity and progression of liver disease in IR-HIO.”

(69)

This 2008 paper differentiates between hepatic iron overload in hemochromatosis patients and the relatively recent observation in metabolic syndrome patients. And that metabolic syndrome, affected patients load iron through an apparently different mechanism. As in other studies, the researchers describe, a moderate form of iron overload with a prevalent sinusoidal distribution and a normal transferrin saturation, suggesting the existence of a peculiar pathogenetic mechanism of iron accumulation. These patients may have the typical dysmetabolic iron overload syndrome.” (Health-e-Iron note: Figure 6 from this study appears below. This paper describes the pattern of iron overloading that is associated with dysmetabolic iron overload syndrome. Patients with this syndrome often express high ferritin levels and normal transferrin saturation.)

Figure 6 Distribution of HHII (histological hepatic iron index), transferrin saturation and Sinusoidal/Total Iron Score (SIS/TIS) in patients with 0-1 MS components and absence of steatosis (nM/nS) and patients with 2 MS alterations and steatosis (+M/+S).

(70)

In a 2009 report this study group out of Albert Einstein College of Medicine in New York examined soluble transferrin receptors (sTfR) and the risk of type 2 diabetes. The researchers noted that “Compared with controls, cases had higher sTfR levels (3.50 +/- 0.07 vs. 3.30 +/- 0.06 mg/l; p = 0.03), but ferritin levels were not statistically different.” And Modestly elevated sTfR levels are associated with increased diabetes mellitus risk among overweight and obese individuals with impaired glucose tolerance.”

(71)

This 2007 review provides a fairly comprehensive description of the primary cofactors involved in iron overload states. The cofactors include alcohol, Hepatitis C viral infection and processes involving cell and tissue damage, and steatosis and insulin resistance and the increased prevalence of hemochromatosis (HFE) gene expression. The authors conclude, “As shown in Figure 2, a common pathway through steatosis/oxidative stress may be present for the development of liver fibrosis and carcinogenesis by iron.” The research team also concluded, “…the prevalence of HFE mutations and serum ferritin values increased with the severity of steatosis.” (Health-e-Iron note: Tables 1 en 2 en Figure 2 from this article appear below)

Figure 2 Postulated schema of liver damage occurred by alcohol, HCV infection, obesity and insulin resistant. A common pathway through steatosis/oxidative stress may be responsible for the development of liver fibrosis and carcinogenesis by iron.

(72)

This 2007 study in Italy included 143 previously untreated, biopsied patients with hepatitis C who were not alcohol abusers. Increased transferrin saturation was observed in 20%, hyperferritinemia in 22%, and histological iron deposition in 32% of patients. Ferritin was independently correlated with iron stores and host metabolic parameters, whereas hepatic iron deposition was correlated with ferritin and histological severity of hepatitis. Sinusoidal iron deposition was associated with metabolic alterations, including body mass index, insulin resistance, and LDL cholesterol.” The researchers concluded, “Iron genes influence iron overload and steatosis development, but the major burden is related to HCV itself and host metabolic factors.” (Health-e-Iron note: Tables 3 en 4 from this study appear below)


(73)

This was a 2010 study of 68 consecutive non-cirrhotic patients with a clinical and biochemical diagnosis of NASH. Coronary artery disease patients (CAD) demonstrated increased C-reactive protein measures and elevated ferritin. “In CAD patients with NASH along with an increase in the levels of serum ferittin (p<0.001), the levels of serum AMG and ceruloplasmin (CP) were also increased (p<0.01). The CAD patients with NASH had a higher proportion of diabetes, hypertension and dyslipidaemia compared to CAD patients.” The researchers could not explain the contribution of increased inflammatory markers in NASH patients with CAD. (Health-e-Iron note: Table 3 from this study appears below)

Note: CRP, C-reactive protein; AAG-alpha-1, acid glycoprotein; AMG, alpha-2 macroglobulin; AAT, alpha-1 anti trypsin; Lp(a), lipoprotein a; CAD, coronary artery disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; NS, not significant; values are means9standard deviation standard error.

(74)

This 2012 U.S. study explored “…the effects of on iron metabolism and innate immunity.” “The results, in addition to data in the literature, support the hypothesis that glycation of serum proteins may effectively increase the available free iron pool for bacteria in blood serum and weaken our innate immunity. This phenomenon may be partially responsible for higher infection rates in some diabetics, especially those with poor glycemic control.”

(75)

This 2010 Austrian study was undertaken based on the reported observations that, “Iron overload may contribute to the pathogenesis of insulin resistance.” “We determined body mass index (BMI), waist-to-hip-ratio (WHR), blood pressure, liver ultrasound, serum lipids, insulin, fasting glucose, liver transaminase levels, hsCRP, iron parameters in 325 of 341 (95.3%) students (234 men, 16.7 +/- 1.7 years; 91 women, 16.5 +/- 1.7 years) of one single high school.” “The researcher’s concluded that, “These results provide evidence for linkage among body iron stores, transaminase activity (liver enzyme activity) and the prevalence of cardiometabolic risk factors in apparently healthy, non-obese adolescents zelfs within the range of normal laboratory and anthropomorphic values and suggest that iron stores should be investigated as a potentially modifiable risk factor in healthy teenagers.”

(76)

In 2011 this (primarily) U.S. research team studied 506 diabetes mellitus patients for the presence of catalytic iron. They had hypothesized that the presence of catalytic iron “may be higher in patients with diabetes mellitus, and if so higher concentrations could precede the occurrence of proteinuria.” (and a significantly heightened risk of progression to end stage kidney disease) Although they observed a 54% prevalence of increased catalytic iron in the subject population, however concluded, if urinary catalytic iron is associated with future cardiovascular or renal events, that association is likely to be independent of the covariates we examined. Urinary catalytic iron has potential to be useful as an independent predictor of risk of nephropathy and cardiovascular events.”

l (77)

This 2011 study was conducted as an ancillary study in a subgroup of 9 clinical centers of the NIH-sponsored ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Trial. “This cross-sectional study represents an initial step in the development of a biomarker of risk prediction—the demonstration that urinary catalytic iron is abnormal in a population with diabetes mellitus and cardiovascular risk factors but without increased urinary albumin.” The aim of the study was to determine the extent of increased catalytic iron in 167 trial participants with nonpathologic renal function and the absence of microalbuminuria. Reference intervals were established through tests of urine samples of 50 men and 50 women mean age 37.4 years. The researchers reported, “In this cross-sectional study, we observed increased urinary catalytic iron concentrations in 54% of the participants with DM without microalbuminuria and with a nonpathologic renal function.” (Health-e-iron note: Table 1 from this investigation appears below)

(78)

This 2010 study undertaken in Brazil was aimed “to determine oxidative stress in patients with untreated chronic hepatitis C (CHC), relating the obtained results with iron status and disease activity markers.” “Serum ferritin correlated with ALT and GGT, whereas serum iron did so with GGT. In conclusion, lower antioxidant capacity, higher levels of pro-oxidants activity, and iron overload occur in untreated patients with CHC. This greater oxidative activity could play an important role in pathogenesis and evolution of hepatitis C and thus further investigations.”

(79)

In this 2009 review the authors noted, “Through Fenton reaction, iron as a transit mineral can generate various reactive oxygen or nitrogen species; therefore, abnormal metabolism of iron can lead to several chronic pathogenesis. Oxidative stress is one of the major causative factors for diabetes and diabetic complications. Increasing evidence has indicated that iron overload not only increases risks of insulin resistance and diabetes, but also causes cardiovascular diseases in non-diabetic and diabetic subjects.” “Temporal iron deficiency was found to sensitize insulin action, but chronic iron deficiency with anemia can accelerate the development of cardiovascular diseases in non-diabetic and diabetic patients.” “In this review, therefore, we will first outline iron homeostasis, function, and toxicity, and then mainly summarize the data regarding the roles of iron deficiency and overload in the pathogenesis of diabetes and diabetic complications, as well as the possible links of iron to diabetes and diabetic complications.” (Health-e-Iron note: Figure #1 from this review appears below)

Fig. (1). Schematic illustration of iron metabolism. Panel A is to indicate the overview of iron homeostasis. Panel B is to indicate how heme iron and inorganic iron are absorbed into intestinal cell and exported into blood. Panel C is to illustrate how iron bound Tf is taken into cell and used for heme protein synthesis. Tf: transferrin; RBC, red blood cells; HCP, heme iron transporter; DMT1, divalent metal-ion transporter; DCYTB, duodenal cytochrome b; TfR-1, transferrin receptor 1; IRP, iron-regulatory protein; LIP, labile iron pool; PCBP1, poly (rC)-binding protein 1; mitNEET, a recently identified an outer mitochondrial membrane protein that is an iron-containing protein and plays an important role in the control of maximal mitochondrial respiratory rate (86). Grx5, glutaredoxin 5. In the panel C, IRPs control the expression of erythroid 5-aminolevlinate synthase (eALAS), the first and rate-limiting enzyme in the heme biosynthetic pathway. IRP activity is modulated by the LIP (IRP1 + IRP2) and by Fe-S-cluster biosynthesis. This figure was made based on the published materials (8,11,13).

[ad_2]