INSULINBESTÄNDIGKEIT: EISEN, GGT & OXIDATIVER STRESS

INSULINBESTÄNDIGKEIT: EISEN, GGT & OXIDATIVER STRESS
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Auf dieser Seite wird die sich rasant entwickelnde Wissenschaft beleuchtet, die die kausale Rolle von Eisen bei der Insulinresistenz ermittelt. Das kürzlich entdeckte eisenregulierende Hormon Hepcidin und seine Relevanz für die Insulinresistenz werden ebenfalls auf dieser Seite beschrieben. Hepcidin fördert die Eisenbeladung der Makrophagen, Atherosklerose und andere nachteilige Folgen. Ein paar Artikel unten und zahlreiche andere auf anderen Seiten dieser Website fassen die zahlreichen Krankheiten und medizinischen Zustände zusammen, die auftreten, wenn Eisen und GGT im oberen und oberen Normbereich liegen. Unsere Seite bietet wichtige wissenschaftliche Erkenntnisse, die belegen, dass die Reduzierung des Eisenspiegels durch Blutspende oder Eisenreduktionstherapie die Insulinresistenz und andere metabolische Risikofaktoren verbessert.


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Dies ist eine 2013 veröffentlichte Studie aus Italien. „Erhöhte Eisenspeicher, die mit erhöhten Spiegeln des Eisenhormons Hepcidin einhergehen, sind ein häufiges Merkmal des metabolischen Syndroms. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkung einer Nahrungsergänzung mit Eisen auf die Insulinresistenz und die Rolle von Hepcidin bei männlichen C57Bl / 6-Mäusen zu untersuchen, die 16 Wochen lang eine Standarddiät oder eine mit Eisen angereicherte Diät erhielten. Die Eisenergänzung verfünffachte die Leberwerte von Eisen und Hepcidin im Serum und führte aufgrund der Insulinresistenz zu einem Anstieg der Nüchternglukose um 40%, wie durch den Insulintoleranztest bestätigt, und um das Dreifache höhere Mengen an Triglyceriden. Mit Eisen supplementierte Mäuse hatten eine geringere viszerale Fettgewebemasse, die durch das epididymale Fettpolster geschätzt wurde und mit einer Eisenansammlung in Adipozyten verbunden war. Verminderte Insulinsignalisierungwurde im viszeralen Fettgewebe eisenüberladener Mäuse nachgewiesen, und die Genexpressionsanalyse von viszeralem Fettgewebe zeigte, dass eine mit Eisen angereicherte Diät die auf Eisen ansprechenden Gene und Adipokine hochreguliert, Förderung der Insulinresistenzwährend Lipoproteinlipase herunterreguliert wurde. Dies führte zu einer Hyperresistinämie und einer erhöhten Expression des viszeralen Fettgewebes des Suppressors von Cytokinsignal-3 (Socs3), einem Ziel von Resistin und Hepcidin, die an der Insulinresistenz beteiligt sind. Akute Hepcidinverabreichung regulierte die Lipoproteinlipase und das Socs3 im viszeralen Fettgewebe herab. Abschließend, Wir charakterisierten ein Modell des dysmetabolischen Eisenüberladungssyndroms, bei dem eine mit Eisen angereicherte Diät Insulinresistenz und Hypertriglyceridämie induziert und den Stoffwechsel des viszeralen Fettgewebes durch einen Mechanismus beeinflusst, der eine Hochregulation von Hepcidin beinhaltet. "(Health-e-Iron Hinweis: ist ein eisenregulierendes Peptid, das im Jahr 2000 entdeckt wurde. Forschungen des letzten Jahrzehnts haben gezeigt, dass Hepcidin der Schlüsselregulator des Eisenstoffwechsels und der Homöostase ist.

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Dies ist eine weitere 2013 gemeldete Studie aus Italien. Die Autoren bemerkten:Die jüngste Entdeckung von Hepcidin, dem wichtigsten regulatorischen Eisenhormon, hat unsere Sicht auf den Eisenstoffwechsel verändert, Das wiederum ist seit langem dafür bekannt, dass es mit insulinresistenten Zuständen zusammenhängt, einschließlich Typ-2-Diabetes mellitus und dem metabolischen Syndrom (MetS). Serumferritinspiegel sind bei MetS häufig erhöht (Dysmetabolische Hyperferritinämie – DHF), und sind manchmal mit einer echten leichten bis mittelschweren Eisenüberladung in der Leber verbunden (dysmetabolisches Eisenüberlastungssyndrom – DIOS). Jedoch, Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Eisen und MetS ist weiterhin unklar. Diese Studie sollte zum ersten Mal die Beziehung zwischen MetS und Hepcidin auf Bevölkerungsebene untersuchen. Wir haben die Hepcidin-Serumspiegel durch Massenspektrometrie bei 1.391 Probanden aus der Val Borbera-Population gemessen und ihre Beziehung zu den klassischen MetS-Merkmalen bewertet. Die Hepcidinspiegel stiegen mit zunehmender Anzahl von MetS-Merkmalen signifikant und linear an, Parallele zum Trend des Serumferritins. In multivariaten Modellen bereinigt um relevante Variablen wie Alter, C-reaktives Protein und die HFE C282Y-Mutation, Ferritin war der einzige signifikante unabhängige Prädiktor für Hepcidin bei Männern, bei Frauen war MetS auch unabhängig mit Hepcidin assoziiert. Insgesamt, Diese Daten weisen darauf hin, dass das grundlegende eisenregulatorische Feedback in MetS erhalten bleibtd.h. Hepcidin neigt dazu, als Reaktion auf die Zunahme der Eisenspeicher progressiv anzusteigen. Aufgrund kürzlich entdeckter pleiotroper Wirkungen von Hepcidin, Dies kann die Insulinresistenz verschlechtern und zu den kardiovaskulären Komplikationen von MetS beitragen. " (Health-e-Iron Hinweis: Abbildung 1 und Tabelle 2 aus dieser Studie erscheinen unten. Insbesondere berichteten die Ermittler im Volltext auch über Folgendes:Bemerkenswert, Serumferritin war der stärkste Prädiktor für Hepcidin, während in unseren Analysen CRP, Der klassische systemische Entzündungsmarker war keine signifikante Determinante für beide Parameter. ”)

Health-e-Iron-Hinweis: Die folgenden beiden Laborstudien wurden von den Autoren der oben genannten Studie vorgeschlagen, um zu demonstrieren, dass „einige der neu entdeckten pleiotrophen Wirkungen von Hepcidin. "

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Dies ist eine von 2012 berichtete Laborstudie, die den Prozess des erhöhten Hepcidin-Einschlusses von Eisen und der Destabilisierung von atherosklerotischem Plaque untersucht Entfernung von Eisen durch Chelatbildung unterdrückte Lipidansammlung, Formulierung der reaktiven Sauerstoffspezies, entzündliche Zytokinexpression, und Apoptose im Makrophagen. Die Ermittler folgerten:Hepcidin fördert die Plaquedestabilisierung teilweise durch Übertreiben der entzündlichen Zytokinfreisetzung, intrazelluläre Lipidansammlung, oxidativen Stress, und Apoptose in den Makrophagen mit Eisenretention. " (Health-e-Iron-Hinweis: Wie die Autoren im Volltext feststellten, bestätigen diese Ergebnisse, was bis zum Ende des Berichtszeitraums als erstes angenommen worden war Jerome SullivansEisen-Herz-Hypothese”Mehr als dreißig Jahre zuvor, und helfen Sie mit, Dr. Sullivans neuere Hypothese zu bestätigen, dass Hämochromatose-Mutationen vor eisenvermittelter Atherosklerose schützen {siehe Artikel # 5} unten). Hämochromatose-Mutationen fördern eine Eisenüberladung, die aus einer geringen Hepcidin-Expression resultiert; Die ortsspezifische Eisenbeladung mit Makrophagen ist jedoch sehr begrenzt. Zustände und Krankheiten, die aus einer erblichen Hämochromatose resultieren, sind durch Eisenbeladung in Nicht-Makrophagen-Gewebestellen gekennzeichnet. Abbildung 6 aus dieser Studie ist unten)

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Diese 2012 gemeldete Studie wurde von einem Team von Ermittlern in den USA durchgeführt. Die Ermittler hatten zuvor berichtet, dass:Die Senkung des makrophagenfreien intrazellulären Eisens erhöht die Expression der Cholesterin-Efflux-Transporter ABCA1 und ABCG1, indem die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies verringert wird. In dieser Studie haben wir untersucht, ob die Senkung des intrazellulären Eisenspiegels von Makrophagen durch pharmakologische Unterdrückung von Hepcidin die makrophagenspezifische Expression von Cholesterin-Efflux-Transportern erhöhen und die Atherosklerose verringern kann Kontrollmäuse werden im Volltext gemeldet. Die Ermittler bemerkten:Obwohl sich die gegenwärtigen klinischen Strategien auf die Senkung des Cholesterinspiegels als Mittel zur Verringerung der Lipidretention in der Arterienwand konzentriert haben, Eine weitere vielversprechende Strategie zur Begrenzung der Bildung von Schaumzellen und der Arteriosklerose ist die Erhöhung des Makrophagenlipidausflusses. " Die Ermittler schlossen auf der Grundlage ihrer Forschung, “Diese Daten legen nahe, dass die pharmakologische Manipulation der Eisenhomöostase ein vielversprechendes Ziel sein könnte, um den reversen Cholesterintransport der Makrophagen zu erhöhen und die Arteriosklerose zu begrenzen. " (Hinweis zu Health-e-Iron: Obwohl sich diese Studie auf eine pharmakologische Lösung für die Eisenbeladung mit Machrophagen konzentrierte, gibt es auf unserer Seite mehrere Studien, die belegen, dass eine Eisenreduktion durch Blutspende oder therapeutische Phlebotomie dieselben Ergebnisse erzielen kann und hat wurde in nahezu allen Studien als gut verträgliches Verfahren beschrieben (es wurde bereits angewendet)

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Health-e-Iron Note; In dieser 2009 veröffentlichten Übersicht beschrieb Dr. Jerome Sullivan, wie die Entdeckung von Hepcidin und die rasche Erweiterung des Wissens, die in der kurzen Zeit stattgefunden hatte, die notwendige wissenschaftliche Unterstützung geliefert hatten, um die Eisen-Herz-Hypothese wie ursprünglich 1981 weiter zu beweisen. Diese Überprüfung wurde oben in einem Papier zitiert, das 2013 veröffentlicht wurde und den neueren Laborbeweis enthielt, der verfügbar geworden war (siehe direkt oben). Obwohl Dr. Sullivans Hypothese nie widerlegt worden war, musste sie einer Flut von alternativen Hypothesen standhalten. Die vielleicht stärkste Opposition wäre das Ergebnis des "Hämochromatose-Paradoxons". Diese "ersichtlich" Paradox war:gesehen als eine Anomalie, die die Hypothese für einige Beobachter unhaltbar macht. Wie können normale gespeicherte Eisenspiegel schlecht für das Gefäßsystem sein?, Wenn massive Mengen an Eisen in genetischer Eisenüberladung keine erhöhte Arteriosklerose zu provozieren scheinen?" In dieser Übersicht stellte Dr. Sullivan den wissenschaftlichen Fall im Jahr 2009 zur Verfügung. Wie oben und in anderen Abschnitten dieser Website dargelegt, ergänzt die neuere Literatur das, was im Jahr 2009 bekannt war, erheblich. Nach dem Nachweis dieses moderat erhöhten Hepcidins kann Eisen in Makrophagen in arteriosklerotischen Plaques einfangen, aber nur in nicht erblichen hämochromatotischen Individuen, und diese Eisenreduktion kann dieses potenziell gefährliche Eisen sicher eliminieren, beendete Dr. Sullivan diese Überprüfung mit drei Fragen: Welche Dauer und welchen Grad der Eisenreduktionstherapie ist erforderlich, um die Eisenspiegel in arteriosklerotischen Gefäßsegmenten auf das viel niedrigere Niveau im gesunden Gefäßgewebe zurückzuführen? Wie stark muss der Hepcidinspiegel gesenkt werden, um die Verlagerung des gespeicherten Eisens von intraläsionalen Makrophagen zu erythroiden Vorläufern zu erleichtern? Ist es bei normalen Probanden möglich, die Bildung von atherosklerotischen Schaumzellen zu hemmen, indem ihre Makrophagen eisenarm gemacht werden wie bei solchen mit Hämochromatose-Mutationen? (Health-e-Iron-Hinweis: Das folgende Bild wurde freundlicherweise von sciencedirect.com zur Verfügung gestellt.)


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Diese 2011 veröffentlichte Rezension wurde von Mitgliedern der Abteilung für Lungen- und Intensivmedizin der Universität von Kalifornien-Los Angeles verfasst. „Der Aufsatz fasst das derzeitige Verständnis der Rolle von Hepcidin und Ferroportin bei der normalen Eisenhomöostase und ihren Störungen zusammen. Die verschiedenen Ansätze zur therapeutischen Bekämpfung von Hepcidin und Ferroportin bei Eisenüberladungsstörungen (hauptsächlich hereditäre Hämochromatose und β-Thalassämie) und eisenbeschränkende Anämien (Anämien im Zusammenhang mit Infektionen, entzündliche Erkrankungen, und bestimmte maligne Erkrankungen, Anämie bei chronischen Nierenerkrankungen, und eisenresistente Eisenmangelanämie) werden ebenfalls erörtert. “ (Health-e-Iron Hinweis: Abbildungen 1, 2 und 3 von dieser Rezension sind unten)

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Dies war eine 2013 gemeldete Studie, die in Chile durchgeführt wurde. Die Forscher stellten fest, "Studien zum oxidativen Stress (OxE) Parameter haben zugenommen, vor allem wegen seiner wichtigen Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes-Komplikationen. Das Hauptziel dieser Studie war die Bewertung des Eisenernährungsstatus und der Parameter für oxidativen Stress bei Probanden, die ein metabolisches Syndrom entwickelt hatten (MetS). Themen aus dem Forschungsprogramm der Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (n = 155) wurden untersucht (Alter zwischen 45 und 65 Jahren) und nach dem Kriterium des Adult Treatment Panel III klassifiziert. Nach einer 12-stündigen Fastenperiode wurde eine Blutprobe entnommen, und es wurden Basisglucose, Insulin, Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen (TBARS), oxidiertes LDL (oxLDL), Hämoxygenase (HO) -Aktivität, Lipidprofil und Eisenernährungsstatus bestimmt. 85 Probanden wurden als MetS klassifiziert, und 70 Nicht-MetS. Personen mit MetS zeigten eine höhere Fe-Speicherung (hoher Ferritinspiegel, Ganzkörpereisen und niedriger Transferrinrezeptor), oxLDL, TBARS, und homöostatische Modellbewertung für Insulinresistenzniveaus. Die MetS-Gruppe zeigte ein hohes Maß an oxidativen Stressparametern (HO-Aktivität, oxLDL und TBARS). Das Vorhandensein von MetS zeigte einen Zusammenhang mit dem LDL-Oxidationsrisiko (multiple lineare Regression nach Geschlecht und Alter, p <0,001). Hoher Gehalt an Triglyceriden (p <0,001) und Taillenumfang (p <0,012) wurden mit oxLDL-Spiegeln assoziiert, sowie eine Assoziation zwischen TBARS und oxLDL mit Ferritinspiegeln. Durch logistische Regressionsanalysen Das höchste Quartil von Ferritin war mit einem dreifachen Risiko für die Entwicklung von MetS im Vergleich zum niedrigsten Quartil assoziiert; ebenfalls, TBARS zeigten ein 21-faches Risiko für die Entwicklung von MetS. Endlich, Erhöhte Werte oxidativer Stressparameter wie oxLDL, TBARS, HO, und Fe-Speicherung wurden mit MetS assoziiert.

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Dies ist eine 2012 veröffentlichte Studie aus den USA. Die Forscher bemerkten: „Eine Eisenüberladung ist mit einem erhöhten Diabetesrisiko verbunden. Wir untersuchten daher die Wirkung von Eisen auf Adiponektin, ein Insulin-sensibilisierendes Adipokin das ist bei diabetischen Patienten verringert. In Menschen, Normalbereichsserumferritinspiegel waren umgekehrt mit Adiponektin assoziiert, unabhängig von Entzündungen. Ferritin war erhöht und Adiponektin war verringert bei Typ-2-Diabetikern und bei übergewichtigen Diabetikern im Vergleich zu Personen mit gleichem Übergewicht ohne metabolisches Syndrom. Mäuse, die mit einer eisenreichen Diät gefüttert wurden, und kultivierte Adipozyten, die mit Eisen behandelt wurden, zeigten eine verringerte Adiponektin-mRNA und -Protein. Wir fanden, dass Eisen die Adiponektin-Transkription über FOXO1-vermittelte Repression negativ regulierte. Des Weiteren, Verlust des Eisenexportkanals der Adipozyten, Ferroportin, bei Mäusen führte dies zu einer Eisenbeladung der Adipozyten, verringertes Adiponektin, und Insulinresistenz. Umgekehrt sind eine organismale Eisenüberladung und eine erhöhte Expression von Adipozyten-Ferroportin aufgrund von Hämochromatose mit einer Verringerung des Adipozyten-Eisens, einer Erhöhung des Adiponektins, einer verbesserten Glukosetoleranz und einer erhöhten Insulinsensitivität verbunden. Phlebotomie von Menschen mit verminderter Glukosetoleranz und Ferritinwerten im höchsten Viertel des normalen erhöhten Adiponektins und verbesserter Glukosetoleranz. Diese Ergebnisse zeigen eine kausale Rolle für Eisen als Risikofaktor für das metabolische Syndrom und eine Rolle für Adipozyten bei der Modulation des Metabolismus durch Adiponektin als Reaktion auf Eisenspeicher. "

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In dieser 2013 veröffentlichten Studie aus Europa stellten die Ermittler fest, „Adipozyteninsulinresistenz (IR) ist ein Schlüsselmerkmal in der Frühphase der Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), und obwohl knapp, Daten in der Literatur legen eine direkte Rolle für Eisen und Eisenmetabolismus-bezogene Faktoren bei der Fettgewebefunktion und dem Fettstoffwechsel nahe. Es wurde gezeigt, dass Serumferritin und Transferrin mit Muskelinsulinresistenz assoziiert sind (IR) und T2DM, Über die Rolle des Eisenstoffwechsels im Fettgewebe ist jedoch wenig bekannt. Wir untersuchten daher, ob Marker des Eisenstoffwechsels mit Adipozyten-IR und Plasma-Adiponectin assoziiert sind. Serumferritin, Transferrin, Gesamteisen, Nicht-Transferrin-gebundenes Eisen (NTBI), Transferrinsättigung und Plasma-Adiponektin wurden bei 492 Personen bestimmt. Adipozyten-IR wurde durch das Produkt von nüchternem Insulin und nicht veresterten Fettsäuren definiert (NEFAs). Verwendung linearer Regressionsanalysen, Wir untersuchten den Unterschied zwischen Adipozyten-IR und Adiponektin (im %) nach Unterschieden in den Eisenstoffwechsel-Markern. Serumferritin (& bgr; = 1,00% Anstieg der Adipozyten-IR pro 10 & mgr; g / l (95% CI 0,66–1,34)) transferrin (4,18% pro 0,1 g / l (2,88-5,50)), Gesamteisen(1,36% pro μmol / l (0,61–2,12)), und NTBI (5,14% pro μmol / l (1,88–8,52)) wurden nach Anpassung für mehrere Kovariaten mit Adipozyten-IR assoziiert, einschließlich entzündlicher Marker. Alle Marker des Eisenstoffwechsels waren auch mit NEFAs assoziiert (alles P <0,01). In Ergänzung, Ferritin und Transferrin waren invers mit Adiponectin assoziiert (beide P <0,01). "Die Forscher folgerten:"Die beobachteten Assoziationen mehrerer Marker des Eisenmetabolismus mit Adipozyten-IR und Adiponektin legen nahe, dass Faktoren, die mit Eisen und Eisenmetabolismus zusammenhängen, zu einem frühen Zeitpunkt in der Pathogenese von T2DM zu Adipozyten-IR beitragen können. " (Health-e-Iron-Hinweis: Links zu und )

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Diese 2011 gemeldete Studie wurde in China durchgeführt. Die Forscher stellten fest: „Eisen kann zur Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus (DM) beitragen. Das Ziel dieser Studie war es, die Parameter des Eisenregulators Hepcidin und des Eisenstoffwechsels bei Typ-2-DM-Patienten zu bestimmen. Die Beziehungen zwischen ihnen wurden in diesen spezifischen Untergruppen bewertet. “„ Die Studie umfasste vierundsechzig Personen: 34 Fälle von Diabetes und 30 altersangepasste Kontrollen. Serumhepcidin, IL-6, hsCRP, Ferritin, sTfR, EPO sowie andere klinische Parameter wurden nachgewiesen und die Zusammenhänge zwischen Hepcidinspiegeln und Eisen / Entzündungsparametern bei Diabetes und den Kontrollen analysiert. “Serumferritin- und Hepcidinspiegel bei Diabetikern waren signifikant höher als bei den Kontrollen (p <0,001 beziehungsweise). Eine positive Korrelation zwischen Hepcidin und Ferritin, sowie zwischen Ferritin- und IL-6-Spiegeln bestand bei Diabetes und den Kontrollgruppen (p <0,001 Die Forscher folgerten: „Alle diese Daten zeigten, dass die höheren Hepcidinspiegel bei Diabetikern auf diese höheren Ferritin- und IL-6-Spiegel zurückzuführen sein können, und dass das erhöhte Hepcidin einen adaptiven Wert durch herunterreguliertes Eisenabsorbieren und -spiel haben könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Typ-2-DM. “ (Hinweis zu Health-e-Iron: Die Ergebnisse dieser Studie sind wichtig, da sie sich auf den Befund an sich beziehen. Dieses Papier wurde jedoch 2011 veröffentlicht, und neuere Forschungen und Interpretationen werden einen besseren Einblick in diese Daten bieten, insbesondere in Begriffe der Kausalität. Tabelle 1 aus dieser Studie ist unten)

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In diesem 2012 veröffentlichten Bericht aus Italien erklärten die Autoren: „Nicht alkoholische Fettleber (NAFLD), definiert durch übermäßige Ablagerung von Leberfett im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom, ist eine der Hauptursachen für fortschreitende Lebererkrankungen, für die es noch an genauen nicht-invasiven Staging-Systemen und wirksamen Behandlungen mangelt. Es hat sich gezeigt, dass erhöhte Ferritinspiegel mit dem metabolischen Insulinresistenzsyndrom verbunden sind, und höherer Gehalt an Eisen und Fett in der Leber. Hyperferritinämie und Eisenspeicher wurden mit der Schwere der Leberschädigung bei NAFLD in Verbindung gebracht, Der Eisenmangel verringerte die Insulinresistenz und die Leberenzyme. Kürzlich haben Kowdley et al. In einer multizentrischen Studie an 628 erwachsenen Patienten mit NAFLD aus der Datenbank des NAFLD-klinischen Forschungsnetzwerks mit zentraler Neubewertung der Leberhistologie und der Eisenfärbung gezeigt, dass der erhöhte Serumferritinspiegel ein unabhängiger Prädiktor für Leberschäden bei Patienten ist mit NAFLD und ist nützlich, um zu identifizieren NAFLD-Patienten mit Risiko für alkoholfreie Steatohepatitis und fortgeschrittene Fibrose. Diese Daten deuten darauf hin, dass der Einbau von Serumferritin die Leistung der nichtinvasiven Bewertung von Leberschäden bei Patienten mit NAFLD verbessern kann, und dieser Eisenmangel stellt immer noch ein attraktives therapeutisches Ziel dar, um das Fortschreiten von Leberschäden bei diesen Patienten zu verhindern. (Health-e-Iron-Hinweis: Die Autoren dieser Überprüfung haben in einer früheren Studie, an der sie teilgenommen haben, festgestellt, dass „Der Eisenmangel führte zu einer signifikant stärkeren Abnahme der Insulinresistenz (P = 0,0016 für Insulin, P = 0,0042 für HOMA-R)im Vergleich zu Ernährungsberatung allein, unabhängig von Veränderungen des BMI, Basislinie HOMA-R, und das Vorhandensein des metabolischen Syndroms. ”(Siehe Studie # 6 auf unserer Seite). 1 von dieser Rezension ist unten)


(Hinweis zu Health-e-Iron: In der obigen Übersicht wird beschrieben, wie Eisen (und seine Entfernung) die Insulinresistenz im Zusammenhang mit Lebererkrankungen moduliert. In der folgenden Übersicht wird beschrieben, wie die nachteiligen Auswirkungen von Eisen auf die Insulinresistenz zur Alzheimer-Krankheit beitragen können. Weitere Studien Informationen darüber, wie Eisen mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird, finden Sie auf unserer Seite.)

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Diese 2013 veröffentlichte Rezension wurde von Forschern aus Indien verfasst. “Unaufhaltsames Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (ANZEIGE) stellt eine ernste Situation für die biomedizinische Gemeinschaft dar, um anzugehen. Wirkstoffe, die in klinischen Studien als Favoriten eingestuft wurden, sind in späteren Stadien gescheitert, und es ist an der Zeit, unsere Ansätze zur Bekämpfung der Krankheit zu überdenken. Einige interessante Arbeiten des letzten Jahrzehnts haben eine neue Denkrichtung eingeführt, die das neuronale glykämische Ungleichgewicht als Hauptkomponente für die Entwicklung von AD berücksichtigt. Insulinresistenz im Gehirn hat zu Folgeerkrankungen geführt, die auf eine Amyloidakkretion und / oder eine Tau-Hyperphosphorylierung hinwirken können. Es wird auch darauf hingewiesen, dass Insulin Eisen im Nervengewebe verteilt und durch einen insulinresistenten Zustand aus dem Gleichgewicht gebracht wird, was zu einer Eisenüberladung der Nervenzellen führt, die letztendlich schädlich ist. Eine relativ neue Untersuchung hat ergeben, dass die Rolle der c-Jun-N-terminalen Kinase (JNK3) bei AD ebenfalls einen Zusammenhang mit der Insulinresistenz zu haben scheint. “

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Forscher der University of Michigan berichteten 2012 über die Ergebnisse dieser Studie. Ihre „Ziele waren es, die Eisenwerte bei einzelnen Frauen vor und nach der Menopause zu untersuchen und zweitens festzustellen, ob Änderungen zur Insulinresistenz beigetragen haben.“ „In einer Untergruppe Teilnehmerzahl (n = 70) in einer Längsschnittstudie der Wechseljahre, Wir haben Ferritin gemessen, transferrin, und löslicher Transferrinrezeptor (sTfR) einmal in der prämenopause und einmal in der postmenopause. Wir untersuchten auch Zusammenhänge zwischen dem Menopausenstatus und der Veränderung der Eisenmarker nach Anpassung an das Alter in den Wechseljahren, Rasse / ethnische Zugehörigkeit und Taillenumfang. In linearen Regressionsmodellen untersuchten wir Zusammenhänge zwischen Eisenmessungen vor der Menopause und Änderungen der Eisenmarker in den Wechseljahren mit der Bewertung der Insulinresistenz durch ein Homöostasemodell (HOMA-IR) Wechseljahre, vor und nach der Anpassung an das Alter in den Wechseljahren, Rasse / ethnische Zugehörigkeit, Änderungen im Taillenumfang, C-reaktives Protein (CRP), und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) Ebenen. ""Frauen hatten niedrigeres Ferritin (p <0,01), höherer sTfR: Ferritinspiegel (p <0,01), unteres HOMA-IR (p = 0,022), und niedrigere Glukose (p = 0,05) in der Prämenopause im Vergleich zu Postmenopause. Nach der Einstellung,niedrigere prämenopausale Eisenspiegel (sTfR: Ferritinspiegel β = 11,0, 95% Konfidenzintervall (CI) 0,017-22,0)und größere Zunahmen des Eisens über Wechseljahren (Änderungen in sTfR: Ferritin & bgr; = 13,6, 95% Cl 0,93–26,3) waren mit größeren Erhöhungen von HOMA-IR verbundenDie Forscher folgerten:Von der Prämenopause bis zur Postmenopause, Frauen haben im Durchschnitt einen Anstieg der Eisenvorräte. Frauen, bei denen sich der Eisengehalt in den Wechseljahren am stärksten verändert hat (geringere Eisenmengen vor der Menopause und höhere Eisenmengen in den Wechseljahren) hatten die stärksten Assoziationen zwischen Veränderungen des Eisens und Veränderungen der Insulinresistenz. "

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Diese 2012 veröffentlichte Rezension stammt aus Spanien. “Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist mit Insulinresistenz und abnormaler Glukosetoleranz assoziiert. Eisenüberladung kann auch zu Insulinresistenz und Diabetes führen. Serumferritinspiegel sind in PCOS erhöht, besonders wenn die Glukosetoleranz abnorm ist, was auf eine leichte Eisenüberladung hindeutet. Faktoren, die zu einer möglichen Eisenüberladung in PCOS beitragen, umfassen die eisenschonende Wirkung chronischer Menstruationsstörungen, Insulinresistenz, und eine Abnahme von Hepcidin, die zu einer erhöhten Eisenabsorption führt. Eine Verstärkung der Erythropoese durch Androgenüberschuss ist unwahrscheinlich, da die Konzentrationen an löslichem Transferrinrezeptor in PCOS nicht erhöht sind.Zukünftige Forschungsorte sollten sich mit den langfristigen Auswirkungen der PCOS-Behandlung auf die Eisenüberladung befassen, umgekehrt, die möglichen Auswirkungen von Eisensenkungsstrategien auf die Glukosetoleranz von Patienten mit PCOS. "

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In dieser von 2009 berichteten Studie, ebenfalls aus Spanien, berichteten die Ermittler:Erhöhte Serumferritinspiegel und Eisenspeicher können an der Entwicklung einer abnormalen Glukosetoleranz bei Frauen mit Adipositas und Adipositas beteiligt sein/oder polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS). Wir wollten die Determinanten des Serumferritinspiegels bei prämenopausalen Frauen unter den Indizes der Insulinresistenz untersuchen, Fettleibigkeit, Hyperandrogenismus, und Genotypen im Zusammenhang mit Entzündungen, oxidativen Stress, und Eisenstoffwechsel. Insgesamt 257 prämenopausale Frauen, die je nach Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von PCOS, Fettleibigkeit und / oder abnormaler Glukosetoleranz klassifiziert wurden, wurden einer vollständigen Stoffwechseluntersuchung, Serumferritin-, Haptoglobin- und C-reaktiven Protein- (CRP-) Messungen und Genotypisierung unterzogen proinflammatorische und prooxidative Varianten und Mutationen im HFE-Gen. Die Serumferritinkonzentrationen waren bei Frauen mit PCOS erhöht und / oder abnorme Glukosetoleranz, unabhängig von Übergewicht. Eine schrittweise multivariate lineare Regressionsanalyse (R (2) = 0,18, P <0,0001) Beibehaltene Menstruationsstörung (Beta = 0,14, P = 0,035), freies Testosteron (Beta = 0,14, P = 0,052), Insulinempfindlichkeitsindex (Beta = -0,12, P = 0,012), die His63Asp-Variante in HFE (Beta = 0,16, P = 0,008), und abnorme Glukosetoleranz (Beta = 0,15, P = 0,015) als signifikante Prädiktoren für den Logarithmus der Ferritinspiegel, während CRP, Haptoglobin, Bauch zu Hüfte Umfangoder Varianten der Mutation TNFalpha, TNFRSF1B, IL6, IL6ST, IL6Ralpha, PON1 und HFE Cys282Tyr übten keinen Einfluss aus. " Androgenüberschuss (teils wegen Hyperandrogenämie, teils wegen Menstruationsstörungen), Insulinresistenz, abnorme Glukosetoleranz, und die HFE His63Asp-Variante korrelieren mit dem Ferritinspiegel bei Frauen vor der Menopause. " (Hinweis zu Health-e-Iron: Untersuchungen, die seit 2009 veröffentlicht wurden, bestätigen, dass der Zusammenhang zwischen Ferritinspiegeln und einer verminderten Glukosetoleranz ursächlich und nicht nur korrelativ ist. Abbildungen 1 & 2 aus dieser Studie erscheinen unten)

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Die Autoren dieser 2008 veröffentlichten Studie stellten erstmals fest: „Derzeit besteht ein erhebliches Interesse an der Beziehung zwischen Insulin und Eisenpool im Körper. Insulin beeinflusst die Eisenaufnahme und -speicherung durch Erhöhen der Zelloberflächentransferrinrezeptoren. ""Freies Eisen im Serum wurde in mehreren Krankheitszuständen einschließlich Diabetes gefunden. In der vorliegenden Arbeit, Wir haben die Beziehung zwischen freiem Eisen untersucht, Fasten Blutzucker (FBG) und glykiertes Hämoglobin (HbA(1c)). Studie wurde am durchgeführt 50 Typ-2-Diabetes-Fälle unter schlechter Blutzuckerkontrolle, die mit Komplikationen verbunden sind, 53 Typ-2-Diabetes-Fälle unter guter Blutzuckerkontrolle und 40 gesunde Kontrollen. Wir haben geschätzt, dass freies Eisen sowohl Eisen (Fe (+2)) als auch Eisen (Fe (+3)) bildet, Proteinthiole, Lipidhydroperoxide, FBG, HbA1c und Serumferritin im Serum. Es gab eine signifikante Zunahme an freiem Eisen in Fe(+3) Zustand (p <0,01), HbA(1c) (p <0,01), Serumferritin (p <0,01), Lipidhydroperoxide(p <0,01) und signifikante Abnahme in Protein-Thiole (<0,01) in Diabetesfällen unter schlechter Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu Diabetesfällen unter guter Blutzuckerkontrolle und gesunder Kontrolle. Freies Eisen korrelierte positiv mit HbA (1c) (p <0,01). Eine schlechte Blutzuckerkontrolle und eine erhöhte Glykierung des Hämoglobins tragen zur Erhöhung des freien Eisenpools bei, von dem bekannt ist, dass er die Oxidationsmittelerzeugung erhöhtDie Ermittler folgerten:Eine positive Korrelation zwischen FBG und HbA1c sowie freiem Eisen und HbA1c weist auf eine Hyperglykämie hin, die eine erhöhte Glykierung des Hämoglobins und eine erhöhte Freisetzung von freiem Eisen aus glykierten Proteinen wie Hämoglobin verursacht. Dies führt zu einem Teufelskreis der Hyperglykämie, Glykierung von Hämoglobin und Erhöhung des freien Eisens. " (Health-e-Iron Hinweis: Abbildung 1 aus dieser Studie ist unten)

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Diese 2006 veröffentlichte Studie wurde in Belgien durchgeführt. Die Ermittler berichteten:Eine erhöhte Lipidperoxidation trägt zu diabetischen Komplikationen bei, und es ist bekannt, dass redoxaktives Eisen eine wichtige Rolle bei der Katalyse von Peroxidationsreaktionen spielt. Wir wollten untersuchen, ob Diabetes die Fähigkeit des Plasmas beeinflusst, vor eisenbedingter Lipidperoxidation zu schützen, und die zugrunde liegenden Faktoren identifizieren. Glykämische Kontrolle, Serumeisen, Proteine beteiligt an der Eisenhomöostase, Plasma-Eisen-bindende Antioxidationskapazität in einem Liposomenmodell, und nicht transferringebundenes Eisen wurden in gemessen 40 Patienten mit Diabetes Typ 1 und 67 mit Diabetes Typ 2 im Vergleich zu 100 gesunden Kontrollpersonen ohne Diabetes. Die eisenbindende antioxidative Kapazität war im Plasma von Diabetikern signifikant niedriger (83 +/- 6 und 84 +/- 5% bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes versus 88 +/- 6% bei Kontrollpersonen, p < 0,0005). Der Beitrag von Transferrin, Ceruloplasmin, und Albumin-Konzentrationen an der Eisen-bindenden Antioxidans-Kapazität gingen bei Diabetes verloren (Erklärt nur 4,2 und 6,3% der Varianz bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes gegenüber 13,9% bei Kontrollpersonen). Diese Beobachtung konnte nicht durch Unterschiede in der Tf-Glykation erklärt werden, Lipid, oder Entzündungsstatus und war nicht mit höheren nicht-Transferrin-gebundenen Eisenspiegeln assoziiert. Die eisenbindende Antioxidationskapazität ist bei Diabetes mellitus vermindert. "

Untersuchung der nichtenzymatischen Glykierung von Transferrin und ihres Einflusses auf die Eisen-bindende Antioxidationskapazität (kein Abstract) (18)

Dies ist eine 2010 veröffentlichte Laborstudie aus dem Iran. Die Forscher stellten fest: „Nichtenzymatische Glykosylierung (Glykierung) tritt bei vielen Makromolekülen im Alter und bei Diabetes auf, wenn Biomoleküle einem hohen Glucosespiegel ausgesetzt werden. Die Glykierung kann die Funktion verändern, Aktivitäten und Struktur vieler Biomoleküle. In Anbetracht dieser wichtigen Rolle von Transferrin (Trf) In dieser Studie wurde der Einfluss der Glykation auf den Eisentransport und die antioxidative Aktivität im Plasma untersucht. ""Wir gingen davon aus, dass Trf, ähnlich wie andere Antioxidantien wie Vit C, die Hämolyse von Erythrozyten durch Neutralisation freier Radikale schützen kann. Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass eine zunehmende Glykation von Trf die Antioxidationskapazität von Trf senkt und diese Beeinträchtigung der Antioxidationskapazität von Trf mit zunehmender Glykationsrate zunimmt (Tabelle 2) (P <0,05). "Die Forscher folgerten:"Eine Beeinträchtigung der antioxidativen Kapazität von glykosyliertem Trf kann auf eine Beziehung zwischen der Glykosylierung von Trf und oxidativem Stress hinweisen, der aufgrund von Hyperglykämie bei Diabetikern auftritt. "

(19)

Diese 1995 veröffentlichte Studie wurde von japanischen Forschern durchgeführt, die berichteten:Das gesamte Eisenbindevermögen (TIBC) und Eisengehalt von diabetischem Ratten-Serum, ebenso wie Die Eisenbindungskapazität der glykierten Transferrin- und Sauerstoffradikalproduktion durch die glykierten Proteine ​​wurde untersucht. Der TIBC- und Eisengehalt von diabetischen Ratten-Seren war wesentlich niedriger als der von Kontrollratten-Seren. Die Inkubation von Humanserum mit Glukose in vitro führte zu einem signifikanten Abfall seiner ungesättigten Eisenbindungskapazität (UIBC) mit der Zeit. … Die Erzeugung von Superoxidradikalen(O2-) und Hydroxyl-Radikal (OH.) by das glykierte Holotransferrin war viel größer als das von glykiertem Apotransferrin. Glykiertes Holotransferrin zeigte eine signifikant beschleunigte Produktion von Hydroxylradikalen durch das Hypoxanthin-Xanthin-Oxidase-System, während intakte holotransferrin nicht. Die Behandlung von Holotransferrin mit Glucose verursachte die Fragmentierung des Proteins, während die gleiche Behandlung von Apotransferrin nicht tat. Die Forscher folgerten:Diese Ergebnisse legen nahe, dass Eisenionen im glykosylierten Transferrinmolekül lose an das Protein gebunden und redoxaktiv sind und das glykosylierte Holotransferrin Sauerstoffradikale einschließlich O2- und OH erzeugt. effizient, und dass das glykierte Transferrin nicht als eisenbindendes Protein fungiert"Die Forscher schlugen auch vor"Es ist möglich, dass die redoxaktiven Eisenionen in glykiertem Transferrin zur oxidativen Zellschädigung von Endotheial beitragen. " (Health-e-Iron-Hinweis: Diese „vorgeschlagene Möglichkeit“ stammt aus Untersuchungen, die 1995 gemeldet wurden. Die später auf dieser Website und an anderer Stelle zusammengefassten Untersuchungen bestätigen diese „Möglichkeit“ in überwältigender Weise.)

(20)

Diese 2005 veröffentlichte Übersichtsarbeit stammt aus Großbritannien. „Diabetes mellitus ist eine häufige endokrine Erkrankung, die durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist und für chronische Komplikationen, die die Augen betreffen, Blutgefäße, Nerven und Nieren. Hyperglykämie has an important role in the pathogenesis of diabetic complications by increasing protein glycation and the gradual build-up of advanced glycation endproducts (AGEs) in body tissues. These AGE form on intra- and extracellular proteins, Lipide,nucleic acids and possess complex structures that generate protein fluorescence and cross-linking. Protein glycation and AGE are accompanied by increased free radical activity that contributes towards the biomolecular damage in diabetes. There is considerable interest in receptors for AGEs (RAGE) found on many cell types, particularly those affected in diabetes. Recent studies suggest that interaction of AGEs with RAGE alter intracellular signalling, gene expression, release of pro-inflammatory molecules and free radicals that contribute towards the pathology of diabetic complications. This review introduces the chemistry of glycation and AGEs and examines the mechanisms by which they mediate their toxicity. The role of AGEs in the pathogenesis of retinopathy, cataract, Arteriosklerose, Neuropathie, Nephropathie, diabetic embryopathy and impaired wound healing are considered. There is considerable interest in anti-glycation compounds because of their therapeutic potential. The mechanisms and sites of action of selected inhibitors, together with their potential in preventing diabetic complications are discussed.

(21)

This is a 2012-reported study from Italy. “Prader-Willi syndrome (PWS) represents the most common form of genetic obesity. Several studies confirm that obesity is associated with inflammation,oxidative stress and impairment of antioxidant systems; jedoch, no data are available concerning PWS subjects. We compared levels of plasma lipids and C-reactive protein (CRP) in 30 subjects of ‘normal’ weight (18.5-25 kg/m(2)), 15 PWS obese (>30 kg/m(2)) subjects and 13 body mass index (BMI)-matched obese subjects not affected by PWS. In all subjects, we evaluated the levels oflipid hydroperoxides and the activity of paraoxonase-1 (PON1), an enzyme involved in the antioxidant and anti-inflammatory properties exerted by high-density lipoproteins (HDLs). Altogether, our results demonstrated, for the first time, higher levels of lipid hydroperoxides and a lower PON1 activity in plasma of obese individuals with PWS with respect to normal-weight controls. These alterations are related to CRP levels, with a lower PON1:CRP ratio in PWS compared with non-PWS obese subjects. The study of Laurdan fluorescence parameters showedsignificant modifications of physicochemical properties in HDLs from PWS individuals.” The researchers concluded, “Whatever the cause of obesity, the increase of adiposity is associated with inflammation, oxidative stress and alterations in HDL compositional and functional properties. " (Health-e-Iron note: Tables 1 und 2 und Figure 1 from this study are below)

(22)

In this 2013-reported study from the U.K, the researchers noted, “Glycation of low-density lipoprotein(LDL) increases its atherogenicity, but whether high-density lipoprotein (HDL) can protect LDL against glycation is not known. LDL and HDL were isolated from 32 volunteers with serum HDL cholesterol concentrations ranging from 0.76 to 2.01 (mean = 1.36) mmol/L. … Glycation of LDL apolipoprotein B(apoB) doubled at glucose 50 and 80 mmol/L (both p < 0.001), and this increase was ameliorated by HDL… Heterologous HDL from a further study of 12 healthy participants was similarly effective in impeding LDL apoB glycation. HDL impeded not only glycation but also the lipid peroxidation, free amino group consumption and increased electrophoretic mobility of LDL which accompanied glycation.HDL from participants with higher serum paraoxonase1 (PON1) was more effective in impeding glycation and the related processes.” The researchers concluded, “HDL can impede the glucose-induced glycoxidation of LDL. PON1 may be important for this function of HDL.

Paraoxonase 1 (PON1) Activity, Polymorphisms and Coronary Artery Disease (book chapter – no abstract) (23)

(Health-e-Iron note: access links to the complete book “Coronary Artery Disease – New Insights and Novel Approaches” and follow the bibliography at the end of this PDF.)
The authors of this 2012-published chapter introduce their discussion of paraoxonase and its direct relationship with HDL cholesterol as follows: “The protective effect of HDL-C against the development of CAD appears to be complex. A large part of research in this field is centered on the lipid transport function of HDL-C, particularly in reverse cholesterol transport (RCT). In addition, several studies suggest that HDL-C protects LDL-C from peroxidation, thereby protecting cell membranes from lipid peroxide induced vascular damage. This protection of LDL-C from oxidation by HDL-C possibly potentially impedes the initiation and progression of CAD. Recent studies into the mechanism of the prevention of CAD by HDL-C have revealed that its antioxidant effect is because of its association with an enzymeparaoxonase”.” The authors note in the section entitled “Modulation of PON1 by exogenous compounds,” that Eisen and several other elements “are highly potent in vitro inhibitors of PON1 192R activity and can inhibit up to 80% of activity.” This finding was indicated to be the result of “more recent experiments.” By acting in such a capacity, the effect of excess iron would be consistent with, and as reported for, its relationship with many other antioxidants like glutathione.

Free Radicals and other reactive species in Diseases (no abstract) (24)

This is a 2001-published article from the “Encyclopedia of Life Sciences.  The author provided a summary of the biochemistry behind the title subject matter. (Health-e-Iron note: Figure 2 from this article is below)

(25)

This is study reported from Columbia in 2012. “The aim of this study was to evaluate body iron stores as predictors of insulin resistance. We developed a cross-sectional study among 123 men, 25-64 years of age and determined fasting plasma glucose, insulin, serum ferritin, and C-reactive protein levels. A survey was performed to record personal antecedents and family history of non-transmissible chronic diseases. Log-transformed ferritin levels was an independent predictor for log-transformed insulin resistance index assessed by homeostatic model assessment when body mass index or waist circumference were not included in multiple linear regression models. Sedentarism, heart attack family history, and log-C reactive protein levels were also significant predictors for insulin resistance. In conclusion, documented anthropometric predictors affect the significance of ferritin as a potential prediction variable for insulin resistance. Mechanisms of how body fat could influence ferritin levels should be evaluated. To our knowledge, this is the first evaluation of the relationship between body iron stores and insulin resistance in a Latin American population. "

(26)

In this 2012-published study from Germany, the researchers noted and reported: “Increased liver fat(LF) is associated with insulin resistance. Jedoch, a considerable individual variability between LF and insulin sensitivity (IST) is observed, and at equal levels of LF, insulin-resistant as well as insulin-sensitive individuals are found.” “Our objective was to study whether hepatic iron load (HIL) explains some of the variation between IS and LF. HIL was measured using a quantitative T2* magnetic resonance gradient echo imaging technique, and LF was measured by (1)H-magnetic resonance spectroscopy. Low T2* values indicate high HIL. We studied the association of LF and HIL with anthropometric data and IS. A total of 113 healthy nondiabetic subjects (69 females, 44 males; Alter 47 ± 1 yr; Body Mass Index (BMI) = 28.9 ± 0.5 kg/m(2)) at increased risk for type 2 diabetes were included in the study. T2* values adjusted for age negatively associated with serum ferritin levels(P < 0.0001) and positively associated with IS (P = 0.009). In addition, T2* values associated with LF (P = 0.008) but not with BMI (P = 0.6). In a multivariate model, IS adjusted for gender, Alter, and BMI was associated with T2* values (P = 0.015). IS adjusted for gender and age was independently associated with LF (P = 0.033) and T2* values (P = 0.004). In a stepwise regression analysis, LF explained 13.5% (P < 0.01) of the variation in IS, and HIL explained an additional 4.1% (P = 0.03). The researchers concluded, “HIL explains part of the variation between LF and IS. The mechanism by which iron load induces insulin resistance is possibly independent of the pathways involved in insulin resistance induced by fatty liver disease. "

(27)

In this novel 2011-reported study from China, the investigative team utilized MRI imaging to determine hepatic iron content in subjects with normal glucose tolerance (NGT), prediabetes and type 2 diabetes (T2D). This study is unique for its estimation of hepatic iron content (HIC) in a diabetes-iron study. The results showed that mean HIC (M-HIC)  “values in the prediabetes and T2D groups were significantly higher than in the NGT group (M-HIC: 40.6 … and 39.3mit 27.8… lmol/g; R2* values:47.9 …and 47.3 … compared with 34.9 …; alles P ,< 0.01).” “The liver is a crucial organ at the crossroads of iron and glucose metabolism. As the main iron-storage organ, it also plays a pivotal role in glucose metabolism by regulating glycogen synthesis, glucose output, and insulin catabolism.” The investigators concluded, “To our knowledge, our findings provide novel evidence to support the hypothesis of a mild iron overload in patients with prediabetes and T2D. A cohort study concerned with the effect of the attenuation of excess iron on glucose metabolism in a prediabetic population is warranted. " (Health-e-Iron note: a s noted by the investigators, “attention” or reduction of iron stores in both prediabetics and T2D patients is warranted based on the evidence of elevated iron stores in this study. Also, there is no reason to believe that similar studies in which only serum iron stores were observed would warrant a different conclusion. Numerous studies on our page report highly favorable results, including improvements in biochemical and histological measures and vascular function when iron reduction strategies are employed)

(28)

This is a 2013-reported study from Japan. The researchers reported: “Weight reduction remains the most common therapy advocated for the treatment of obesity-related liver diseases. Recently, a beneficial effect of exercise regimens for liver dysfunction, independent of weight reduction, has been reported. Therefore, a retrospective analysis was conducted to determine whether exercise training without dietary restriction in obese, middle-aged men influences the pathophysiology of abnormal liver function. A total of 108 subjects who completed a 12-week exercise training programwithout any dietary restriction were analyzed in this study; these results were compared to those of 104 subjects who completed a 12-week dietary restriction program. Furthermore, 42 of these subjects(from both groups) who had abnormal liver function and suspicious liver fibrosis by NAFLD fibrosis score were analyzed to obtain a more concrete outcome for exercise-training effects. In exercise training, although the magnitude of body-weight reduction (- 3.1% vs. -8.5%), Taillenumfang (- 4.0% vs. -7.1%), and visceral adipose tissue area (- 12.2% vs. -22.5%) was significantly more modest than that achieved by dietary restriction, exercise training elicited equivalent reductions in serum ALT and γGT levels (i.e., GGT) (- 20.6% vs. -16.1% and – 25.7% vs. -34.0%), and equivalent improvement of insulin resistance (- 29.7% vs. -26.9%). Moreover, exercise training remarkably increased the serum adiponectin level (+ 33.4% vs. + 15.1%). Importantly, for subjects with abnormal liver function and suspicious liver fibrosis, exercise training was effective in reducing the serum levels of inflammation and oxidative stress markers; ferritin and TABRS (- 25.0% vs. + 1.1% und – 33.5% vs. -10.5%).” The researchers concluded, “Exercise training benefits the management of obesity-related liver diseases independent of detectable weight reduction. Particularly, these effects seem to be acquired through an improvement in the hepatic inflammatory condition and its related oxidative stress levels. "(Health-e-Iron note: this novel study helps affirm that weight loss by caloric restriction or diet alone generally cannot reduce iron stores and ferritin and cannot solely resolve excessive oxidative stress. Humans have no natural means of excreting iron (in the same way that they have no natural means of excreting calories). Exercise can reduce iron/ferritin over time. For instance, iron deficiency often occurs in female armed services recruits; this is sometimes called “foot-strike anemia.” We estimate that the iron/ferritin reduction resulting from this 12-week exercise program could have been replicated by the donation (or therapeutic phlebotomy) of one or two units of blood, which likely would have produced a more significant drop in GGT as well. The other fitness benefits of exercise, however, would not have resulted from blood loss.)

(29) (electronically available version)

This is a 2013-published study from India. The authors stated, “stress has negative effect on health and type 2 diabetes patients may be at an increased risk. Abnormally high levels of free radicals and the simultaneous decline of antioxidant defense mechanisms can increase lipid peroxidation and insulin resistance. The objective of the present study was to demonstrate the efficacy of yogic practice in geriatric patients with type 2 diabetes mellitus and also to compare the efficacy with the state of glycaemic control. Seventy three (73) healthy elderly patients of type 2 diabetes mellitus in the age group of 60 to 70 years with a history of diabetes for 5 to 10 years and with poor glycaemic control(HbA(1c) >8 %) residing in Kozhikode district were recruited for the study. The subjects were divided intodrei Gruppen according to their glycaemic control. Group I mit HbA(1c) 8.6-9.7 %, group II mit HbA(1c) 9.8-10.7 % und group III mit HbA(1c) 10.8-12.7 %. Participants did yogic practice under the supervision of experienced trainer, daily 90 minutes and for three months. Biochemical estimation of HbA(1c), glucose, Lipidprofil, cortisol, ferritin, malondialdehyde (MDA) and catalase activity were carried out on 0 day and 90(th) day. Seventy patients participated in a comparable control session. The participants in the test group showed statistically significant (P < 0.001) decrease in glucose, HbA(1c), Lipide, cortisol, ferritin, MDA and significant increase in catalase activity after yogic practice.” The investigators concluded, “Yoga may improve risk profiles induced by stress in geriatric patients with type 2 diabetes and may have promise for the prevention or delay in diabetes complications. And at all stages of the disease a significant improvement can be achieved by yogic practice in geriatric diabetes. " (Health-e-Iron note: this is another novel study on how an alternative form of exercise, yoga, provides significant improvement in markers of oxidative stress, insulin resistance/glucose metabolism and ferritin. In this 12-week study, ferritin reductions in the test populations averaged approximately 15% from their respective baseline measures. We recommend reviewing the authors’ insightful interpretation of their results in the “Discussion” section of the full paper.)

(30)

In this 2011-reported study from Argentina, the researchers noted “Iron overload (IO) is defined as an increase in storage iron, regardless of the presence or absence of tissue damage”. …The investigators set out to”study insulin resistance markers, lipoprotein profile, activities of anti and prooxidant enzymes and cholesteryl ester transfer protein (CETP) in patients with IO.” “Twenty male patients with IO were compared with 20 sex- and age-matched controls.” …” The results noted were, “IO patients showed higher levels of HOMA-IR and triglycerides (median (Q1-Q3)) (128 (93-193) vs. 79(51-91) mg dL(-1) , P < 0·0005) while lower high-density lipoprotein (HDL) Cholesterin (mean ± SD) (41 ± 9 vs. 52 ± 10 mg dL(-1) , P < 0·0005) in comparison with controls. Moreover, the triglycerides/HDL-cholesterol (3·2 (2·0-5·1) vs. 1·5 (1·0-1·9), P < 0·0005) ratio and oxidized low-density lipoprotein levels (94 (64-103) vs. 68 (59-70) IU L(-1) , P < 0·05) were increased in the patient group.”..”Associations between ferritin concentration and the alterations in lipid metabolism were also found. Multiple regression analyses identified HOMA-IR as independent predictor of CETP activity (B = 65·9, P < 0·0001, r(2) = 0·35), as well as ferritin concentration of Lp-PLA(2) activity (B = 3·7, P < 0·0001, r(2) = 0·40) after adjusting for confounding variables.” The researchers concluded, “IO patients presented not only insulin resistance but also metabolic alterations that were related to elevated iron stores and are associated with high risk of cardiovascular disease. "

(31)

In 2012 this research group from Korea “analyzed the association between ferritin/total iron-binding capacity (TIBC) and the subsequent development of hypertension. A total of 8,580 men who visited the Health Promotion Center for a medical checkup in 2005 were followed-up after 4 years” “Of the 8,580 men who were not hypertensive at baseline, 818 were found to be hypertensive at the 4-year follow-up. Compared with those who remained normotensive, these hypertensive subjects had higher levels of ferritin and TIBC at baseline, but had no significant difference in iron levels. After adjustment for age and body mass index (BMI), the odds ratios (OR) was substantially higher for new hypertension (OR 1.54, 95% confidence intervals (CIs) 1.26-1.88; P for trend <0.001) in subjects with the highest ferritin quartiles compared with those in the lowest quartiles. The association of serum ferritin levels with the incidence of hypertension was unchanged after adjustment for baseline blood pressure (BP). Adjustment for insulin resistance as measured by the homeostasis model assessment and the presence of a fatty liver reduced the magnitude of the OR for hypertension (first quartile reference, fourth quartiles OR 1.24, 95% CI 1.01-1.53, P for trend = 0.012), but did not affect their statistical significance.” The researchers concluded, “Serum ferritin, but not iron level, was a significant predictor of hypertension in middle-aged Korean men. Fatty liver disease and insulin resistance may be mediators of this high ferritin-hypertension association. " (Health-e-Iron note: the prehypertension condition noted here in the presence of elevated ferritin has been reported in a number of studies that suggest that elevated GGT is also a predictor of hypertension. For examples of this, see studies # 47 49 on our page)

(32)

The aim of this 2013-reported study undertaken in Brazil “was to assess oxidative stress and iron metabolism in systemic lupus erythematosus (SLE) patients with and without insulin resistance(IR). This study included 236 subjects (125 controls and 111 SLE patients). Patients with SLE were divided in two groups: with (n = 72) oder ohne (n = 39) IR. SLE patients with IR showed higher advanced oxidation protein product (AOPP) Ebenen (p = 0.030) and gamma-glutamyltransferase(GGT) Ebenen (p = 0.001) and lower sulfhydryl groups of proteins (p = 0.0002) and total radical-trapping antioxidant parameter (TRAP) corrected by uric acid (UA) Ebenen (p = 0.04) when compared to SLE patients without IR. jedoch, SLE patients with IR presented lower serum 8-isoprostane (p = 0.05) and carbonyl protein levels (p = 0.04) when compared to SLE patients without IR. Serum ferritin levels were significantly higher in SLE patients (p = 0.0006) than in controls, and SLE patients with IR presented higher serum ferritin levels (p = 0.01) than SLE patients without IR. Patients with SLE showed that IR was inversely correlated to TRAP/UA (r = -0.2724, p = 0.0008) and serum ferritin was positively correlated to AOPP (r = 0.2870, p = 0.004). The researchers concluded, “This study found that oxidative stress was higher in the group of SLE patients with IR, and increased ferritin, whether caused by the inflammatory process per se or hyperinsulinaemia, can favour the redox process. In addition, the preset data reinforce the need to measure oxidative stress with several methodologies with different assumptions. " (Health-e-Iron note: an alternate interpretation of these findings would suggest that elevated oxidative stress was more likely to have resulted from the availability of free iron in an environment of inadequate antioxidant protection (as suggested by both elevated ferritin and GGT and the patient group with IR and in the patient group as a whole compared to controls). Since lupus is considered an autoimmune disease, researchers sometimes overlook the traditional tissue and cell damage processes that occur in other, i.e., non-autoimmune diseases. A similar “awareness gap” appears to persist in the differential between osteoarthritis and rheumatoid arthritis.)


(33)

This research from Korea was reported in 2013. “Elevated levels of serum gamma-glutamyltransferase (GGT) levels have been found to predict the development of type 2 diabetes in adults. The role of GGT in insulin resistance (IR) among children is largely unknown. We investigated whether GGT among hepatic enzymes is independently associated with IR in obese Korean children. A total of 1308 overweight (above the 85th BMI percentile of Korean reference) boys (n = 822) and girls (n = 486), aged 9-15 years, were studied. Measures acquired included weight, height, percent body fat (BF%), waist circumference, blood pressure, blood glucose and insulin, C-reactive protein, total cholesterol, triglycerides, HDL-Cholesterol, GGT, aspartate aminotransferase (AST), and alanine aminotransferase (ALT). IR was calculated using the homeostasis model assessment (HOMA-IR). Serum GGT and ALT, but not AST, were positively correlated with HOMA-IR in boys (r = 0.222 for GGT; P < 0.05, r = 0.188 for ALT; P < 0.05) und Mädchen (r = 0.292 for GGT; P < 0.05, r = 0.258 for ALT; P < 0.05). In multiple regression analysis for HOMA-IR as dependent variable, GGT (β = 0.068; P = 0.053 in boys, β = 0.145; P = 0.002 in girls) and ALT (β = 0.074; P = 0.034 in boys, β = 0.130; P = 0.005 in girls) emerged as determinants of HOMA-IR after adjusting age, BMI, tanner stage, and triglycerides. Serum GGT level is a strong marker of IR in obese Korean children.

(34)

This 2013-reported study was undertaken in China to “explore the relationship between serum liver enzymes and both the glucose tolerance status and insulin secretion in young obese patients. A total of 734 young obese patients (BMI≥25kgm-2) and 231 lean healthy volunteers matched in age (BMI<23kgm-2) were enrolled in this cross-sectional observational study. The 734 obese patients were subdivided to three groups (OB-NGR, OB-IGR, and OB-DM) according to their glucose tolerance status. FSIVGTT was performed to assess the degree of insulin sensitivity (SI) and islet secretion function (AIRg). The disposition index (DI; product of SI and AIRg) was calculated as an integrated measurement of insulin secretion and insulin action after compensating for insulin resistance. One standard deviation increment in ALT and GGT increased the risk of β-cell dysfunction after controlling for potential confounders such as sex, Alter, BMI, waist-hip ratio, and blood pressure. Even after the adjustment of the serum lipid profile and L/S ratio, the odds ratio of ALT remained statistically significant (OR, 1.603; 95%CI, 1.225-2.096). Serum levels of liver enzymes showed an independent close relationship with insulin secretion capacity. Excluding the impact of a fatty liver,increased ALT and GGT levels indicated a significant association with the attenuation of pancreatic β-cell function. This study provides the possibility that elevated liver enzymes might be treated as simple biomarkers of early insulin secretion deficit in type 2 diabetes, especially in young obese patients. "

(35) (in Chinese)

This 2013-reported study was undertaken in Beijing. The objective of the study was to “study the association of γ-glutamyltransferase (GGT) with the development of the metabolic syndrome(MS).” “Subjects without MS at baseline in Beijing health-checkup database during 2003 and 2010, from MJ Health Management Centers, with complete key variables and at least two records were selected to derive a cohort, after comparison of the median trend, and analysis with Cox regression models and spline regression models, and to study the association of GGT with the development of MS and the dose-response relationship trend.” “Out of 10 076 (46.20/1 000 person-years) in the cohort, 1 181 subjects developed MS after follow-up of 2.54 years on average. With adjustment for Alter, Geschlecht, cigarette smoking, alcohol intake, physische Aktivität, Body Mass Index, family history of cardiovascular disease, systolic blood pressure, white blood cell count, high-density lipoprotein cholesterol, Fasten Blutzucker, triglycerides and C-reacted protein in Cox regression model, the hazard ratio for MS in quartiles 4 level of GGT was 1.60 (95% confidence interval: 1.18-2.17). After adjustment with the use of spline regression model, the dose-response relationship showed an increasing curve with a degressive slope. The elevated GGT level was associated with an increased risk of MS, but the contribution of GGT augmented less when the GGT level was high.” The researchers concluded, “The elevated GGT level, an important risk factor and predictor, may be associated with an increased risk of MS. " (Health-e-Iron note: Figure 1 und Tabelle 2 from this study are immediately below.  Further below is Tabelle 2 from a similar population study undertaken in Beijing and Shanghai (study #35 on our page). The fully adjusted model of the ferritin table demonstrates strikingly similar results when compared to the GGT study. As noted throughout this web site, the relationship between serum ferritin and GGT is highly interactive, meaning that the elevation of one will have greater predictive value when the other is elevated as well. Whereas the elevation of only one of the two is comparatively protective, but less so than the elevation of neither one)


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This 2012-reported study was undertaken in Iran. The researchers noted “The important role of raised serum gamma-glutamyl transferase (GGT) for predicting diabetes mellitus and insulin resistance is clear; however relationship between increased level of GGT and impaired glucose tolerance(IGT) is now hypothesized. We aimed to show the importance of GGT measurement in diagnosis of IGT.” “Two hundred persons were randomly selected from the Kerman Coronary Artery Disease Risk Study (KERCADRS), as a population-based study. All participants underwent GGT analysis test,besides measuring risk factors and components of metabolic syndrome (MS). “The increase in GGT was correlated with increased prevalence of IGT and MS and its different components. In multivariable analysis, a high GGT was positively associated with the presence of IGT after adjustment for age, sex and MS diagnostic criteria. The area under curve (AUC) for GGT was 0.722 for discriminating IGT from normal condition, and 0.847 for discriminating MS from normal status. In ROC curve analysis, the optimal cut-off value for GGT to discriminate IGT from normal condition was 20.5 IU with the sensitivity of 71.6% and the specificity of 66.1%. The best cutoff value for GGT to discriminate MS from normal condition was also 16.5 IU with the sensitivity and specificity of 78.4% and 78.4%, beziehungsweise.” The researchers concluded, “The measuring GGT can be a sensitive method for early diagnosis and predicting IGT and MS from normal condition. Because this diagnostic test is a low-cost, highly sensitive, accurate and frequently used laboratory test, its measurement is recommended as a useful marker of both IGT and MS. "

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This is a 2012-reported study undertaken in Japan. The researchers noted “Metabolic syndrome is associated with an increased risk of major cardiovascular events. Decreased high-molecular-weight (HMW) adiponectin levels are associated with metabolic syndrome and its components. Changes in γ-glutamyl transferase (GGT) levels are also associated with metabolic syndrome and could be modulated by HMW adiponectin.” “From a single community, we recruited 822 men (mean age, 61±14 years) and 1,097 women (63±12 years) during their annual health examination. We investigated whether increased GGT and decreased HMW adiponectin levels are synergistically associated with metabolic syndrome and insulin resistance as evaluated by homeostasis of model assessment of insulin resistance (HOMA-IR).” “Of these subjects, 141 Männer (17.2%) and 170 women (15.5%) had metabolic syndrome. In men, the odds ratios (ORs) ((95% confidence interval (CI)) for metabolic syndrome across tertiles of GGT and HMW adiponectin were 1.00, 2.31 (1.25-4.24) and3.39 (1.75-6.55) and 1.00, 0.51 (0.32-0.82) and 0.30 (0.17-0.54), beziehungsweise. In women, das ORs(95% CI) for metabolic syndrome across tertiles of GGT and HMW adiponectin were 1.00, 1.39(0.81-2.40) and 1.79 (1.06-3.01) and 1.00, 0.35 (0.22-0.55) and 0.27 (0.15-0.46), beziehungsweise. The ORs for insulin resistance were increased in relation to GGT only in women, and decreased significantly in relation to HMW adiponectin in both genders. The interaction between increased GGT and decreased HMW adiponectin was a significant and independent determinant for metabolic syndrome and insulin resistance.” The researchers concluded, “These results suggested that higher GGT and lower HMW adiponectin levels are synergistically associated with metabolic syndrome and insulin resistance. "

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This 2012-reported study was undertaken in Korea. The investigators noted, “Serum γ-glutamyltransferase (GGT) is used as a marker of hepatic dysfunction. Recently, several studies reported that GGT is significantly associated with cardiovascular mortality and atherosclerosis. Adiponectin is known to play an important role in the development of atherosclerosis, but its physiologic role has yet to be fully determined. In this study, we investigated the relationships among serum GGT, adiponectin and arterial stiffness.” “Of 4236 subjects recruited from 17 different medical centers in Seoul, Korea, 2846 subjects were enrolled in our study. The parameters of metabolic syndrome (MetS) were assessed in these subjects, and their plasma adiponectin levels and pulse wave velocity (PWV) were measured along with anthropometric and biochemical profiles, including GGT.” “The subjects were stratified into 3 groups according to GGT values. PWV values gradually increased and the adiponectin level decreased with GGT tertiles. Aortic PWV showed a significant correlation with age, SBP, FPG, but there was no correlation among aortic PWV, GGT and adiponectin. Peripheral PWV demonstrated a significant correlation with age, SBP, DBP, BMI, WC, FPG and GGT, but there was no correlation between peripheral PWV and adiponectin. In multiple logistic regression analysis after adjusting for risk factors, GGT was a significant contributor to increased peripheral PWV. The investigators concluded, “These findings indicate that serum GGT is independently associated with increased arterial stiffness, but there was no correlation between adiponectin and arterial stiffness in both males and females. " (Health-e-Iron note: The investigators stated further in the full text, In our study, serum GGT levels were strongly associated with HOMA-IR, which is a marker of insulin resistance in both genders  (r= 0.15 in men, r+0.17 in women p<1.01).

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This 2013-reported review is from China. “Hepcidin is a low-molecular-weight hepatisch peptide thatregulates iron homeostasis, and acts by causing the degradation of its receptor, the cellular iron exporter ferroportin. On the basis of the major role of the hepcidin-ferroportin axis in iron regulation, recently several studies have discussed its expression and influence on the development and prognosis of cancer. Iron plays a pivotal role in homeostasis. However, insights into the mechanisms of normal iron regulation have provided a new perspective on the basic mechanisms, biological rationale, and pathophysiologic implications of changes in iron metabolism in cancer. Besides being a crucial stimulus for cancer, iron dysfunction also causes cancer-related anemia. In this review, we discuss aspects of the hepcidin-ferroportin axis and iron regulation, as well as the inherent connections between them in cancer. We also attempt to consider the possibility in theory of novel targets for further individualized therapy. However, many molecular mechanisms and functions of these regulators remain unclear.

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This is a 2013-reported study from South Africa. The researchers noted, “Mechanisms linking liver functions with cardiometabolic risk may involve insulin resistance (IR) and non-alcoholic fatty liver disease. We assessed the associations of gamma-glutamyltransferase (GGT) levels with IR and metabolic syndrome (MetS) in an adult South African urban cohort.” “1,198 participants aged >15 years (297 men) were drawn from the Bellville-South suburb (Cape Town). The homeostatic model assessment of insulin (HOMA-IR), β-cells function (HOMA-B%), fasting insulin resistance index(FIRI) and the quantitative insulin-sensitivity check index (QUICKI) were calculated, and MetS defined according to the Join Interim Statement 2009 criteria. Associations of GGT levels with covariates were assessed on a continuous scale and across sex-specific quarters of GGT, with adjustment for confounders via generalized linear and logistic regressions.” “Indicators of IR (HOMA-IR, FIRI undfasting insulin) erhöht, whereas those for insulin sensitivity (Sib and QUICKI) diminished significantly linearly and across increasing GGT quarters. In multivariable-adjusted models, adjustment for sex, age, BMI, cigarette smoking and alcohol intake yielded the strongest, significant associations between GGT and all markers of IR/IS and glycemia excluding glucose insulin ratio. In a similar level of adjustments, with/without further adjustment for markers of IR/insulin sensitivity, the prevalence of MetS significantly increased across quarters of GGT.” The researchers concluded, “GGT levels were independently associated with insulin sensitivity and MetS in this population. Unaccounted, chronic elevation of GGT may therefore be a cue to screen and monitor individuals for MetS and diabetes, and may warrant consideration as an indicator of high risk for the development of these metabolic disorders. "

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